Vitamina C na pós-parada cardíaca (VITaCCA)

Definição de problema.

Na Europa, a cada dia mais de 1000 pacientes sofrem de parada cardíaca. Apesar da melhoria das tecnologias médicas, a mortalidade ainda é muito alta, em torno de 75 a 80%. Dos pacientes que inicialmente sobrevivem à admissão na Unidade de Terapia Intensiva (UTI), mais de 50% ainda morre ou permanece gravemente incapacitado devido à síndrome pós-parada cardíaca (SCP). Crucial nesta síndrome é o estresse oxidativo avassalador, que é causado por lesão sistêmica de isquemia/reperfusão e leva à destruição da função endotelial com falha cardiovascular e dano cerebral. Além do gerenciamento de temperatura direcionado, não temos terapia eficaz para melhorar o prognóstico. Os níveis de nosso principal antioxidante circulante, a vitamina C, são acentuadamente reduzidos após uma parada cardíaca. A administração precoce de alta dose intravenosa (iv) de vitamina C pode aumentar a defesa antioxidante do corpo e pode ser uma nova intervenção terapêutica promissora para melhorar o resultado clínico, limitando o dano oxidativo.

Justificativa de alta dose de vitamina C.

A administração de vitamina C é muitas vezes erroneamente considerada como medicina complementar ou mesmo alternativa, o que não faz justiça à forte base científica dos efeitos antioxidantes pleiotrópicos da administração de altas doses iv (não enteral!) de vitamina C, conforme demonstrado em vários estudos pré-clínicos e clínicos . Com a suplementação entérica, as dosagens máximas toleradas não podem atingir níveis plasmáticos > 250 µmol/l devido à absorção limitada. Em pacientes criticamente enfermos, a suplementação enteral não consegue restaurar a deficiência devido aos requisitos agudamente aumentados. A administração IV de vitamina C gera níveis plasmáticos muito mais altos, produzindo efeitos antioxidantes cada vez mais potentes. Os mecanismos fisiopatológicos subjacentes estão bem elucidados. Altos níveis plasmáticos de vitamina C não apenas limitam a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS), reparam outros depuradores oxidados, como a glutationa, e modulam inúmeras reações enzimáticas, mas também podem atuar como um depurador direto de radicais. Além disso, a vitamina C mantém a integridade endotelial mediada pelo óxido nítrico e o controle vasomotor. Além disso, a vitamina C é cofator em diversas vias biossintéticas, como colágeno, catecolaminas e hormônios peptídicos. A deficiência diminuirá sua formação. A vitamina C pode assim recuperar a síntese de vasopressores endógenos e melhorar a cicatrização de feridas.

Grandes quantidades pós-parada cardíaca de ROS são geradas por várias vias. A principal fonte de ERO são as mitocôndrias devido ao desacoplamento da fosforilação oxidativa. Além disso, as ROS são produzidas por enzimas reguladas positivamente, como NADPH oxidase ou durante a oxidação de catecolaminas. Quando sem oposição, essas ROS podem danificar praticamente todas as biomoléculas e causar disfunção endotelial grave. Isso foi demonstrado in vitro: plasma derivado de pacientes após parada cardíaca induziu morte celular maciça de células endoteliais cultivadas devido ao estresse pró-oxidante e deterioração das defesas antioxidantes. A morte celular foi maior imediatamente após a admissão na UTI.

Depleção de vitamina C.

Esse estresse oxidativo avassalador durante o PCAS pode esgotar rapidamente os estoques corporais de vitamina C devido ao consumo celular maciço e regeneração reduzida. Mostramos que as concentrações plasmáticas de vitamina C diminuíram em mais de 50% em comparação com voluntários saudáveis ​​já no primeiro dia após a parada cardíaca. Após 3 dias, as concentrações plasmáticas diminuíram ainda mais e mais da metade dos pacientes apresentava deficiência. Baixos níveis de vitamina C foram associados com disfunção de múltiplos órgãos (escores mais altos de Avaliação Sequencial de Falha de Órgãos (SOFA)) e mortalidade. Outros estudos, embora investigando pacientes sépticos e não pós-parada cardíaca, também mostram níveis acentuadamente deprimidos de vitamina C no dia da internação (~ 10 e 6 µmol/l) e uma associação entre baixos níveis de vitamina C e falência de múltiplos órgãos.

No entanto, esses níveis deficientes de vitamina C em pacientes gravemente enfermos geralmente passam despercebidos. Devido à complexidade e custo de sua medição laboratorial, os níveis plasmáticos não estão disponíveis na prática diária. Além disso, o conteúdo de vitamina C da nutrição enteral é considerado suficiente. No entanto, os protocolos nutricionais atuais (mesmo com nutrição aprimorada imune) não conseguem normalizar os níveis de vitamina C. É provável que esses baixos níveis plasmáticos reflitam uma deficiência real, uma vez que também são acompanhados por níveis intracelulares de vitamina C em leucócitos escorbúticos. Mesmo com dosagens iv de vitamina C de até 1 g por dia, a depleção de vitamina C persiste.

(Pré) estudos clínicos.

Múltiplos experimentos pré-clínicos suportam o potencial efeito benéfico de altas doses de vitamina C iv após parada cardíaca. Em um modelo de parada cardíaca em ratos, a administração de vitamina C imediatamente após o retorno da circulação espontânea (ROSC) melhorou a taxa de sobrevivência e o resultado neurológico e diminuiu o dano miocárdico. Em modelos de isquemia-reperfusão órgão-específicos de rim, fígado e músculo esquelético, a vitamina C melhorou, respectivamente, a estrutura e a função renal, o fluxo biliar e a secreção de colato e a função muscular.

Até agora, nenhum estudo clínico abordou especificamente a população pós-parada cardíaca, mas vários estudos controlados em pacientes gravemente enfermos mostraram resultados favoráveis. Em pacientes cirúrgicos criticamente enfermos, 3 g iv de vitamina C por dia reduziu a morbidade pulmonar, a falência de novos órgãos, a duração da internação na UTI/hospital e a mortalidade. Em pacientes queimados, doses muito altas de vitamina iv (66 mg/kg/h) reduziram as necessidades de líquidos, ganho de peso corporal e disfunção respiratória. Em um estudo piloto recente de pacientes com sepse grave, a vitamina C, tanto 50 mg/kg/dia quanto 200 mg/kg/dia, causou uma recuperação mais precoce da falência de órgãos com redução dos biomarcadores pró-inflamatórios. Em um estudo antes e depois de pacientes com choque séptico, altas doses de vitamina C iv combinadas com tiamina iv e esteróides em dose de estresse aceleraram substancialmente a reversão do choque e melhoraram a sobrevida. Dois estudos em pacientes críticos administrando respectivamente 2,7 g/dia e 1,5 g/dia não mostraram benefício clínico. Esses resultados diferentes podem ser explicados pela diferença no horário (relativamente tardio) e na via de administração (enteral). Nenhum dos estudos clínicos relatou resultados negativos de vitamina C.

Segurança de altas doses de vitamina C.

Até agora, nenhum evento adverso devido a altas doses de vitamina C foi relatado, mesmo com esquemas de dosagem extremamente altos. Os riscos teóricos incluem acidose, um efeito pró-oxidativo paradoxal em caso de sobrecarga de ferro e cálculos renais de oxalato. Em pacientes gravemente enfermos com sepse, 200 mg/kg/dia e em pacientes com câncer, mesmo megadoses de até 1.500 mg/kg iv de vitamina C três vezes por semana foram tolerados sem efeitos colaterais significativos. Nem esses estudos, nem estudos em voluntários saudáveis ​​relataram acidose. A vitamina C pode reduzir metais catalíticos como Fe2+ e Cu2+ com efeitos pró-oxidativos adversos em pacientes com hemocromatose. Esses pacientes são excluídos na maioria dos estudos e também serão excluídos em nosso estudo. Alta dose de vitamina C aumenta a excreção urinária de oxalato. No entanto, nefrocalcinose de oxalato e cálculos de oxalato de cálcio levam meses a anos para se desenvolver e nenhum dos estudos com administração de vitamina C a curto prazo relatou a formação de cálculos renais.

Os investigadores levantam a hipótese de que a vitamina C reduz os danos aos órgãos, especialmente lesões cerebrais, se administrada por um curto período como uma alta dose iv durante a fase inicial de reperfusão após a parada cardíaca.

Objetivo primário:

- Para determinar se uma dose elevada precoce i.v. a vitamina C pode melhorar a função dos órgãos, especialmente o resultado neurológico, em pacientes após parada cardíaca.

Objetivos Secundários:

• Para explorar o regime de dosagem óptimo para administração i.v. de dose elevada. vitamina C.
• Investigar in vitro a diferença no efeito do plasma obtido de pacientes pós-parada cardíaca tratados com placebo, 3 gr/dia ou 10 gr/dia de vitamina C na viabilidade das células endoteliais e nas vias oxidativas subjacentes.