C-vitamin ved post-hjertestop (VITaCCA)

Problemdefinition.

I Europa lider mere end 1000 patienter hver dag af hjertestop. På trods af forbedring af medicinsk teknologi er dødeligheden stadig meget høj, omkring 75 - 80%. Af de patienter, der oprindeligt overlever til indlæggelse på intensiv afdeling (ICU), dør mere end 50 % stadig eller forbliver alvorligt invalideret på grund af postcardiac arrest syndrome (PCAS). Afgørende i dette syndrom er det overvældende oxidative stress, som er forårsaget af systemisk iskæmi/reperfusionsskade og fører til ødelæggelse af endotelfunktionen med kardiovaskulær svigt og hjerneskade. Udover målrettet temperaturstyring har vi ingen effektiv behandling til at forbedre prognosen. Niveauet af vores primære cirkulerende antioxidant, C-vitamin, er markant nedtrykt efter hjertestop. Tidlig, høj dosis intravenøs (iv) vitamin C-administration kan booste kroppens antioxidantforsvar og kan være en ny lovende terapeutisk intervention for at forbedre det kliniske resultat ved at begrænse oxidativ skade.

Begrundelse høj dosis C-vitamin.

Indgivelse af C-vitamin anses ofte fejlagtigt for at være komplementær eller endda alternativ medicin, som ikke yder retfærdighed til det stærke videnskabelige grundlag for de pleiotrope antioxidative virkninger af højdosis iv (ikke enteral!) C-vitaminadministration, som vist i adskillige prækliniske og kliniske undersøgelser . Ved enteralt tilskud kan maksimalt tolererede doser ikke opnå plasmaniveauer på > 250 µmol/l på grund af begrænset absorption. Hos kritisk syge patienter kan enteralt tilskud endda ikke genoprette mangel på grund af de akut øgede behov. Iv-vitamin C-administration genererer meget højere plasmaniveauer, hvilket giver mere og mere potente antioxidative virkninger. De underliggende patofysiologiske mekanismer er godt belyst. Høje plasmaniveauer af C-vitamin begrænser ikke kun dannelsen af ​​reaktive oxygenarter (ROS), reparerer andre oxiderede rensemidler såsom glutathion og modulerer adskillige enzymreaktioner, men kan også fungere som en direkte radikalfjerner. Derudover opretholder C-vitamin nitrogenoxid-medieret endotelintegritet og vasomotorisk kontrol. Endvidere er C-vitamin en cofaktor i flere biosyntetiske veje, såsom kollagen, katekolaminer og peptidhormoner. Mangel vil mindske dannelsen. C-vitamin kan derved genvinde endogen vasopressorsyntese og forbedre sårheling.

Efter hjertestop genereres enorme mængder af ROS af forskellige veje. Hovedkilden til ROS er mitokondrierne på grund af afkobling af oxidativ phosphorylering. Derudover produceres ROS af opregulerede enzymer såsom NADPH-oxidase eller under oxidation af katekolaminer. Når disse ROS ikke modsættes, kan de beskadige stort set alle biomolekyler og forårsage alvorlig endotel dysfunktion. Dette er blevet påvist in vitro: plasma afledt fra patienter efter hjertestop inducerede massiv celledød af dyrkede endotelceller på grund af pro-oxidant stress og forringelse af anti-oxidant forsvar. Celledøden var højest umiddelbart efter indlæggelse på intensivafdelingen.

C-vitaminmangel.

Denne overvældende oxidative stress under PCAS kan hurtigt udtømme kroppens lagre af C-vitamin på grund af massivt cellulært forbrug og reduceret regenerering. Vi har vist, at plasmakoncentrationerne af C-vitamin blev reduceret med mere end 50 % sammenlignet med raske frivillige allerede den første dag efter hjertestop. Efter 3 dage faldt plasmakoncentrationerne yderligere, og mere end halvdelen af ​​patienterne havde mangel. Lave C-vitaminniveauer var forbundet med dysfunktion af flere organer (højere score for Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)) og dødelighed. Andre undersøgelser, selvom de undersøger patienter med septiske og ikke post-hjertestop, viser også markant nedsatte C-vitaminniveauer på indlæggelsesdagen (~ 10 og 6 µmol/l) og en sammenhæng mellem lave C-vitaminniveauer og multipel organsvigt.

Imidlertid vil disse mangelfulde C-vitaminniveauer hos kritisk syge patienter ofte gå ubemærket hen. På grund af kompleksiteten og omkostningerne ved dets laboratoriemåling er plasmaniveauer ikke tilgængelige i daglig praksis. Derudover antages C-vitaminindholdet i enteral ernæring at være tilstrækkeligt. Men de nuværende ernæringsprotokoller (selv med immunforstærket ernæring) formår ikke at normalisere C-vitaminniveauer. Disse lave plasmaniveauer afspejler sandsynligvis reel mangel, da de også er ledsaget af scorbutiske intracellulære leukocyt-vitamin C-niveauer. Selv med iv-vitamin C-doser op til 1 g pr. dag fortsætter C-vitaminudtømningen.

(Før) kliniske undersøgelser.

Flere prækliniske eksperimenter understøtter den potentielle gavnlige effekt af højdosis iv-vitamin C efter hjertestop. I en model for hjertestop hos rotter forbedrede administration af vitamin C umiddelbart efter tilbagevenden af ​​spontan cirkulation (ROSC) overlevelsesraten og neurologiske udfald og mindskede myokardieskader. I organspecifikke iskæmi-reperfusionsmodeller af nyre, lever og skeletmuskulatur iv forbedret C-vitamin henholdsvis nyrestruktur og funktion, galdeflow og cholatesekretion og muskelfunktion.

Indtil nu har ingen klinisk undersøgelse specifikt rettet sig efter hjertestoppopulationen, men adskillige kontrollerede undersøgelser af kritisk syge patienter viste gunstige resultater. Hos kritisk syge kirurgiske patienter 3 g iv C-vitamin dagligt reduceret lungemorbiditet, nyorgansvigt, varighed af intensivafdeling/hospitalophold og dødelighed. Hos forbrændingspatienter reducerede meget høj dosis iv vitamin (66 mg/kg/time) væskebehov, vægtøgning og respiratorisk dysfunktion. I et nyligt pilotforsøg med patienter med svær sepsis forårsagede både 50 mg/kg/dag og 200 mg/kg/dag, både 50 mg/kg/dag og 200 mg/kg/dag, tidligere helbredelse fra organsvigt med reduktion af de pro-inflammatoriske biomarkører. I en før og efter undersøgelse af patienter med septisk shock accelererede høj dosis iv vitamin C kombineret med iv thiamin og stressdosis steroider chok reversering og forbedrede overlevelse. To undersøgelser med kritisk syge patienter, der administrerede henholdsvis 2,7 g/dag og 1,5 g/dag, viste ingen klinisk fordel. Disse forskellige resultater kan forklares ved forskel i timing (relativt sent) og indgivelsesvej (enteral). Ingen af ​​de kliniske undersøgelser rapporterede negative resultater af C-vitamin.

Sikkerhed ved højdosis C-vitamin.

Indtil nu er der ikke rapporteret bivirkninger på grund af høje doser C-vitamin, selv med ekstremt høje doseringsskemaer. Teoretiske risici omfatter acidose, en paradoksal pro-oxidativ effekt i tilfælde af jernoverbelastning og oxalat-nyresten. Hos kritisk syge patienter med sepsis tolereredes 200 mg/kg/dag og hos cancerpatienter endda megadoser op til 1500 mg/kg iv C-vitamin tre gange ugentligt uden væsentlige bivirkninger. Hverken disse undersøgelser eller undersøgelser af raske frivillige rapporterede acidose. C-vitamin kan reducere katalytiske metaller som Fe2+ og Cu2+ med uønskede, pro-oxidative virkninger hos patienter med hæmokromatose. Disse patienter er udelukket i de fleste undersøgelser og vil også blive udelukket i vores undersøgelse. Højdosis C-vitamin øger udskillelsen af ​​oxalat i urinen. Det tager imidlertid måneder til år at udvikle oxalat nefrocalcinose og calciumoxalatsten, og ingen af ​​undersøgelserne med kortvarig C-vitaminadministration rapporterede nyrestendannelse.

Efterforskerne antager, at C-vitamin reducerer organskader, især cerebral skade, hvis det administreres i en kort periode som en høj iv dosis i den meget tidlige fase af reperfusion efter hjertestop.

Primært mål:

- For at afgøre, om en tidlig høj dosis i.v. C-vitamin kan forbedre organfunktionen, især neurologiske udfald, hos patienter efter hjertestop.

Sekundære mål:

• For at udforske det optimale doseringsregime for høj dosis i.v. vitamin C.
• For at undersøge in vitro forskellen i effekt af plasma opnået fra patienter efter hjertestop behandlet med placebo, 3 g/dag eller 10 g/dag C-vitamin på endotelcellernes levedygtighed og underliggende oxidative veje.