Vitamin C při postkardiální zástavě (VITaCCA)

Definice problému.

V Evropě každý den trpí zástavou srdce více než 1000 pacientů. I přes zlepšení medicínských technologií je úmrtnost stále velmi vysoká, kolem 75 - 80%. Z pacientů, kteří zpočátku přežili přijetí na jednotku intenzivní péče (JIP), více než 50 % stále umírá nebo zůstává těžce postižené v důsledku syndromu postkardiální zástavy (PCAS). Rozhodující u tohoto syndromu je ohromující oxidační stres, který je způsoben systémovým ischemickým/reperfuzním poškozením a vede k destrukci endoteliální funkce s kardiovaskulárním selháním a poškozením mozku. Kromě cíleného řízení teploty nemáme žádnou účinnou terapii, která by zlepšila prognózu. Hladiny našeho primárního cirkulujícího antioxidantu, vitaminu C, jsou po zástavě srdce výrazně sníženy. Včasné podávání vysokých dávek nitrožilního (iv) vitaminu C může posílit antioxidační obranu těla a mohlo by být novým slibným terapeutickým zásahem ke zlepšení klinického výsledku omezením oxidačního poškození.

Zdůvodnění vysoké dávky vitamínu C.

Podávání vitaminu C je často mylně považováno za doplňkovou nebo dokonce alternativní medicínu, což neodpovídá silné vědecké základně pleiotropních antioxidačních účinků vysokodávkového iv (nikoli enterálního!) podávání vitaminu C, jak bylo prokázáno v mnoha preklinických a klinických studiích . Při enterální suplementaci nemohou maximální tolerované dávky dosáhnout plazmatických hladin > 250 µmol/l kvůli omezené absorpci. U kriticky nemocných pacientů nemůže enterální suplementace kvůli akutně zvýšeným nárokům ani obnovit deficit. Intravenózní podávání vitaminu C vytváří mnohem vyšší plazmatické hladiny, což přináší stále silnější antioxidační účinky. Základní patofyziologické mechanismy jsou dobře objasněny. Vysoké plazmatické hladiny vitaminu C nejen omezují tvorbu reaktivních forem kyslíku (ROS), opravují další oxidované lapače, jako je glutathion, a modulují četné enzymatické reakce, ale mohou také působit jako přímý lapač radikálů. Kromě toho vitamín C udržuje endoteliální integritu zprostředkovanou oxidem dusnatým a vazomotorickou kontrolu. Kromě toho je vitamin C kofaktorem několika biosyntetických drah, jako je kolagen, katecholaminy a peptidové hormony. Nedostatek sníží tvorbu. Vitamin C tak může obnovit endogenní syntézu vazopresorů a zlepšit hojení ran.

Po srdeční zástavě vzniká obrovské množství ROS různými cestami. Hlavním zdrojem ROS jsou mitochondrie v důsledku rozpojení oxidativní fosforylace. Kromě toho jsou ROS produkovány upregulovanými enzymy, jako je NADPH oxidáza nebo během oxidace katecholaminů. Pokud nejsou tyto ROS vystaveny, mohou poškodit prakticky každou biomolekulu a způsobit těžkou endoteliální dysfunkci. To bylo prokázáno in vitro: plazma získaná od pacientů po srdeční zástavě vyvolala masivní buněčnou smrt kultivovaných endoteliálních buněk v důsledku prooxidačního stresu a zhoršení antioxidační obrany. Buněčná smrt byla nejvyšší ihned po přijetí na JIP.

Vyčerpání vitaminu C.

Tento silný oxidační stres během PCAS může rychle vyčerpat tělesné zásoby vitamínu C v důsledku masivní buněčné spotřeby a snížené regenerace. Prokázali jsme, že plazmatické koncentrace vitaminu C byly sníženy o více než 50 % ve srovnání se zdravými dobrovolníky již první den po zástavě srdce. Po 3 dnech plazmatické koncentrace dále klesaly a více než polovina pacientů měla deficit. Nízké hladiny vitaminu C byly spojeny s dysfunkcí více orgánů (vyšší skóre sekvenčního hodnocení orgánového selhání (SOFA)) a mortalitou. Jiné studie, i když zkoumaly septické pacienty a pacienty po zástavě srdce, které nebyly po srdeční zástavě, také ukázaly výrazně snížené hladiny vitaminu C v den přijetí (~ 10 a 6 µmol/l) a souvislost mezi nízkými hladinami vitaminu C a selháním více orgánů.

Tyto nedostatečné hladiny vitaminu C u kriticky nemocných pacientů však často zůstanou bez povšimnutí. Vzhledem ke složitosti a ceně jeho laboratorního měření nejsou plazmatické hladiny dostupné v každodenní praxi. Navíc se předpokládá, že obsah vitaminu C v enterální výživě je dostatečný. Současné výživové protokoly (i s výživou se zvýšenou imunitou) však nedokážou normalizovat hladiny vitaminu C. Tyto nízké plazmatické hladiny pravděpodobně odrážejí skutečný nedostatek, protože jsou také doprovázeny scorbutickými intracelulárními hladinami leukocytového vitaminu C. I při iv dávkách vitaminu C do 1 g denně deplece vitaminu C přetrvává.

(Pre)klinické studie.

Vícenásobné preklinické experimenty podporují potenciální příznivý účinek vysokých dávek iv vitaminu C po zástavě srdce. V modelu srdeční zástavy u potkanů ​​podávání vitaminu C bezprostředně po návratu spontánní cirkulace (ROSC) zlepšilo míru přežití a neurologický výsledek a snížilo poškození myokardu. V orgánově specifických ischemicko-reperfuzních modelech ledvin, jater a kosterního svalstva iv vitamin C zlepšil renální strukturu a funkci, průtok žluči a sekreci cholátu a svalovou funkci.

Dosud žádná klinická studie specificky neřešila populaci po zástavě srdce, ale několik kontrolovaných studií u kriticky nemocných pacientů ukázalo příznivé výsledky. U kriticky nemocných chirurgických pacientů 3 g iv vitaminu C denně snižovalo plicní morbiditu, selhání nových orgánů, délku pobytu na JIP/nemocnici a mortalitu. U pacientů s popáleninami velmi vysoká dávka iv vitaminu (66 mg/kg/h) snížila potřebu tekutin, nárůst tělesné hmotnosti a respirační dysfunkci. V nedávné pilotní studii u pacientů s těžkou sepsí způsobil vitamín C v dávce 50 mg/kg/den i 200 mg/kg/den dřívější zotavení z orgánového selhání se snížením prozánětlivých biomarkerů. Ve studii před a po pacientech se septickým šokem vysoká dávka iv vitaminu C v kombinaci s iv thiaminem a stresovými dávkami steroidů podstatně urychlila zvrat šoku a zlepšila přežití. Dvě studie u kriticky nemocných pacientů, kterým byla podávána dávka 2,7 g/den a 1,5 g/den, neprokázaly žádný klinický přínos. Tyto odlišné výsledky lze vysvětlit rozdílem v načasování (relativně pozdní) a způsobem podání (enterální). Žádná z klinických studií neuvedla negativní výsledky vitaminu C.

Bezpečnost vysokých dávek vitamínu C.

Doposud nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky v důsledku vysokých dávek vitaminu C, a to ani při extrémně vysokých dávkovacích schématech. Teoretická rizika zahrnují acidózu, paradoxní prooxidační účinek při přetížení železem a oxalátové ledvinové kameny. U kriticky nemocných pacientů se sepsí bylo tolerováno 200 mg/kg/den au pacientů s rakovinou dokonce megadávky až 1500 mg/kg iv vitaminu C třikrát týdně bez významných vedlejších účinků. Ani tyto studie, ani studie u zdravých dobrovolníků neuváděly acidózu. Vitamin C může redukovat katalytické kovy jako Fe2+ a Cu2+ s nepříznivými, prooxidačními účinky u pacientů s hemochromatózou. Tito pacienti jsou vyloučeni ve většině studií a budou vyloučeni i v naší studii. Vysoké dávky vitaminu C zvyšují vylučování oxalátů močí. Vývoj oxalátové nefrokalcinózy a kalciumoxalátových kamenů však trvá měsíce až roky a žádná ze studií s krátkodobým podáváním vitaminu C neuvádí tvorbu ledvinových kamenů.

Výzkumníci předpokládají, že vitamín C snižuje poškození orgánů, zejména poškození mozku, pokud je podáván krátkodobě jako vysoká iv dávka během velmi časné fáze reperfuze po zástavě srdce.

Primární cíl:

- Zjistit, zda časná vysoká dávka i.v. vitamin C může zlepšit funkci orgánů, zejména neurologický výsledek, u pacientů po zástavě srdce.

Sekundární cíle:

• Pro prozkoumání optimálního dávkovacího režimu pro vysoké dávky i.v. vitamín C.
• Zkoumat in vitro rozdíl v účinku plazmy získané od pacientů po zástavě srdce léčených placebem, 3 g/den nebo 10 g/den vitaminu C na životaschopnost endoteliálních buněk a základní oxidační cesty.