心停止後のビタミンC (VITaCCA)

問題定義。

ヨーロッパでは、毎日 1000 人以上の患者が心停止に苦しんでいます。 医療技術の向上にもかかわらず、死亡率は依然として非常に高く、約 75 ～ 80% です。 生存して集中治療室 (ICU) に入院した患者の 50% 以上が、心停止後症候群 (PCAS) のために死亡するか、重度の身体障害を負ったままです。 この症候群で重要なのは、全身性虚血/再灌流損傷によって引き起こされ、心血管障害および脳損傷を伴う内皮機能の破壊につながる圧倒的な酸化ストレスです。 目標とする体温管理以外に、予後を改善する効果的な治療法はありません。 私たちの主要な循環抗酸化物質であるビタミン C のレベルは、心停止後に著しく低下します。 早期の高用量の静脈内（iv）ビタミン C 投与は、体の抗酸化防御を高めることができ、酸化的損傷を制限することによって臨床転帰を改善するための新しい有望な治療介入になる可能性があります。

理論的根拠 高用量ビタミン C.

ビタミンCの投与は、多くの場合、補完医療または代替医療とさえ誤って見なされており、複数の前臨床および臨床研究で実証されているように、ビタミンCの高用量静脈内投与（経腸投与ではない！）の多面的抗酸化効果の強力な科学的根拠を正当化していません. . 経腸栄養補給では、吸収が制限されているため、最大耐用量では 250 µmol/l を超える血漿レベルを達成できません。 重篤な患者では、必要量が急激に増加するため、経腸栄養補給でも欠乏症を回復することはできません. ビタミンCの静脈内投与は、より高い血漿レベルを生成するため、ますます強力な抗酸化効果が得られます. 根底にある病態生理学的メカニズムは十分に解明されています。 ビタミン C の高い血漿レベルは、活性酸素種 (ROS) の生成を制限し、グルタチオンなどの他の酸化スカベンジャーを修復し、多数の酵素反応を調節するだけでなく、直接的なラジカル スカベンジャーとしても機能します。 さらに、ビタミン C は、一酸化窒素を介した内皮の完全性と血管運動制御を維持します。 さらに、ビタミン C は、コラーゲン、カテコールアミン、ペプチド ホルモンなど、いくつかの生合成経路の補因子です。 欠乏はそこの形成を減少させます。 ビタミン C は、内因性の昇圧剤の合成を回復し、創傷治癒を改善することができます。

心停止後、膨大な量の ROS がさまざまな経路によって生成されます。 ROS の主な供給源は、酸化的リン酸化の脱共役によるミトコンドリアです。 さらに、ROS は、NADPH オキシダーゼなどのアップレギュレートされた酵素によって、またはカテコールアミンの酸化中に生成されます。 これらの ROS は、対抗されない場合、ほぼすべての生体分子に損傷を与え、重度の内皮機能障害を引き起こす可能性があります。 これは in vitro で実証されています。心停止後の患者に由来する血漿は、酸化促進ストレスと抗酸化防御の低下により、培養内皮細胞の大量の細胞死を引き起こしました。 細胞死は、ICUへの入院直後が最も高かった。

ビタミンC枯渇。

PCAS中のこの圧倒的な酸化ストレスは、大量の細胞消費と再生の減少により、体内に蓄えられたビタミンCをすぐに使い果たします. ビタミンCの血漿濃度は、心停止後1日目にすでに健康なボランティアと比較して50％以上減少したことが示されています. 3 日後、血漿濃度はさらに低下し、半数以上の患者が欠乏していました。 低ビタミン C レベルは、多臓器不全 (Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) スコアが高い) および死亡率と関連していました。 他の研究では、敗血症患者および心停止後の患者を調査していませんが、入院日のビタミン C レベルが著しく低下していること (~ 10 および 6 µmol/L) と、低ビタミン C レベルと多臓器不全との関連性も示されています。

しかし、重症患者のこれらのビタミン C レベルの不足は、しばしば見過ごされます。 その実験室での測定は複雑で費用がかかるため、毎日の診療では血漿レベルを利用できません。 さらに、経腸栄養のビタミンC含有量は十分であると想定されています。 しかし、現在の栄養プロトコルでは (免疫強化栄養を使用しても) ビタミン C レベルを正常化できません。 これらの低い血漿レベルは、細胞内白血球のビタミン C レベルも同様に壊血病性を伴うため、本当の欠乏症を反映している可能性があります。 ビタミン C を 1 日 1 g まで静脈内投与しても、ビタミン C の枯渇は持続します。

（前）臨床研究。

複数の前臨床実験により、心停止後の高用量のビタミン C 静脈内投与の潜在的な有益な効果が支持されています。 ラットの心停止モデルでは、自発循環 (ROSC) の回復直後にビタミン C を投与すると、生存率と神経学的転帰が改善され、心筋損傷が減少しました。 腎臓、肝臓、骨格筋の臓器特異的虚血再灌流モデルでは、ビタミンCの静脈内投与により、腎臓の構造と機能、胆汁の流れとコール酸の分泌、および筋肉の機能がそれぞれ改善されました。

これまで、心停止後の集団を具体的に扱った臨床研究はありませんが、重篤な患者を対象としたいくつかの対照研究では、良好な結果が示されました。 重症の外科患者では、1日あたり3gのivビタミンCが肺の罹患率、新しい臓器不全、ICU/入院期間および死亡率を減少させました. 熱傷患者では、非常に高用量の静脈内ビタミン (66 mg/kg/hr) により、必要な水分量、体重増加、および呼吸機能障害が減少しました。 重度の敗血症患者の最近のパイロット試験では、50 mg/kg/日と 200 mg/kg/日のビタミン C の両方が、炎症誘発性バイオマーカーの減少を伴う臓器不全からの早期回復を引き起こしました。 敗血症性ショック患者の前後の研究では、ビタミンCの高用量の静脈内投与とチアミンの静脈内投与およびストレス用量のステロイドを組み合わせることで、ショックの回復が大幅に加速され、生存率が改善されました。 それぞれ 2.7 g/日と 1.5 g/日を投与する重篤な患者を対象とした 2 つの研究では、臨床的利益は示されませんでした。 これらの異なる結果は、タイミング (比較的遅い) と投与経路 (経腸) の違いによって説明されるかもしれません。 ビタミンCの否定的な結果を報告した臨床研究はありません。

高用量ビタミンCの安全性.

これまでのところ、高用量のビタミン C による有害事象は、非常に高用量のスケジュールでも報告されていません。 理論上のリスクには、アシドーシス、鉄過剰の場合の逆説的な酸化促進効果、およびシュウ酸腎結石が含まれます。 敗血症の重症患者では 200 mg/kg/日、癌患者では最大 1500 mg/kg iv ビタミン C を週 3 回まで大量投与しても、重大な副作用なしに許容されました。 これらの研究も、健康なボランティアを対象とした研究も、アシドーシスを報告していません。 ビタミン C は Fe2+ や Cu2+ などの触媒金属を還元し、ヘモクロマトーシスの患者に有害な酸化促進効果をもたらします。 これらの患者はほとんどの研究で除外されており、私たちの研究でも除外されます。 高用量のビタミン C は、尿中のシュウ酸排泄を増加させます。 しかし、シュウ酸腎石灰症およびシュウ酸カルシウム結石は、発症するのに数ヶ月から数年かかり、短期間のビタミンC投与に関する研究のいずれも、腎結石の形成を報告していません.

研究者らは、心停止後の再灌流の非常に初期の段階でビタミンCを高用量で短期間投与すると、臓器損傷、特に脳損傷を軽減すると仮定しています.

第一目的：

- 初期の高用量 i.v. ビタミン C は、心停止後の患者の臓器機能、特に神経学的転帰を改善することができます。

副次的な目的:

• 高用量の静脈内投与の最適な投与レジメンを探索する ビタミンC。
• 内皮細胞の生存率および基礎となる酸化経路に対する、プラセボ、3 gr/日または 10 gr/日のビタミン C で治療された心停止後の患者から得られた血漿の効果の違いを in vitro で調査すること。