C-vitamin a szívmegállás után (VITaCCA)

Probléma meghatározás.

Európában naponta több mint 1000 beteg szenved szívmegállástól. Az orvosi technológia fejlődése ellenére a halálozás továbbra is nagyon magas, 75-80% körüli. Azok a betegek, akik kezdetben túlélték az intenzív osztályra (ICU) való felvételt, több mint 50%-a még mindig meghal vagy súlyosan rokkant marad a szívmegállás utáni szindróma (PCAS) miatt. Ebben a szindrómában kulcsfontosságú az elsöprő oxidatív stressz, amelyet szisztémás ischaemia/reperfúziós sérülés okoz, és az endothel funkció tönkretételéhez, szív- és érrendszeri elégtelenséghez és agykárosodáshoz vezet. A célzott hőmérséklet-szabályozáson kívül nincs hatékony terápia a prognózis javítására. Elsődleges keringő antioxidánsunk, a C-vitamin szintje a szívmegállás után jelentősen lecsökken. A korai, nagy dózisú intravénás (iv) C-vitamin beadása fokozhatja a szervezet antioxidáns védelmét, és új ígéretes terápiás beavatkozás lehet a klinikai kimenetel javítására az oxidatív károsodások korlátozásával.

A nagy dózisú C-vitamin indoklása.

A C-vitamin adagolását gyakran tévesen tekintik kiegészítő vagy akár alternatív gyógyászatnak, ami nem igazolja a nagy dózisú intravénás (nem enterális!) C-vitamin adagolás pleiotrop antioxidáns hatásának erős tudományos alapját, amint azt számos preklinikai és klinikai vizsgálat is kimutatta. . Enterális kiegészítéssel a maximálisan tolerálható dózisok nem érik el a 250 µmol/l-nél nagyobb plazmaszintet a korlátozott felszívódás miatt. Kritikus állapotú betegeknél az enterális kiegészítés az akutan megnövekedett szükségletek miatt még a hiányt sem tudja helyreállítani. A C-vitamin intravénás beadása sokkal magasabb plazmaszintet eredményez, így egyre erősebb antioxidáns hatást fejt ki. A mögöttes patofiziológiai mechanizmusok jól tisztázottak. A C-vitamin magas plazmaszintje nemcsak korlátozza a reaktív oxigénfajták (ROS) képződését, helyreállítja az egyéb oxidált megkötőket, például a glutationt, és számos enzimreakciót modulál, hanem közvetlen gyökfogóként is működhet. Ezenkívül a C-vitamin fenntartja a nitrogén-monoxid által közvetített endothel integritását és a vazomotoros szabályozást. Ezenkívül a C-vitamin számos bioszintetikus folyamat kofaktora, mint például a kollagén, a katekolaminok és a peptidhormonok. A hiány csökkenti ott a képződést. A C-vitamin ezáltal helyreállíthatja az endogén vazopresszor szintézist és javíthatja a sebgyógyulást.

A szívmegállás után hatalmas mennyiségű ROS keletkezik különböző útvonalakon. A ROS fő forrása a mitokondrium az oxidatív foszforiláció szétválása miatt. Ezenkívül a ROS-t olyan felszabályozott enzimek termelik, mint a NADPH-oxidáz, vagy a katekolaminok oxidációja során. Ha nem ellenkezik ezek a ROS-ek, gyakorlatilag minden biomolekulát károsíthatnak, és súlyos endoteliális diszfunkciót okozhatnak. Ezt in vitro igazolták: a szívmegállás utáni betegekből származó plazma a tenyésztett endotélsejtek masszív sejthalálát idézte elő a prooxidáns stressz és az antioxidáns védelem romlása miatt. A sejtpusztulás közvetlenül az intenzív osztályra való felvétel után volt a legmagasabb.

C-vitamin kimerülése.

Ez a PCAS alatti túlerős oxidatív stressz gyorsan kimerítheti a szervezet C-vitamin-raktárait a masszív sejtfogyasztás és a csökkent regeneráció miatt. Kimutattuk, hogy a C-vitamin plazmakoncentrációja több mint 50%-kal csökkent az egészséges önkéntesekhez képest már a szívmegállást követő első napon. 3 nap elteltével a plazmakoncentráció tovább csökkent, és a betegek több mint fele hiányos volt. Az alacsony C-vitamin szint több szerv működési zavarával (magasabb SOFA-pontszám) és mortalitással járt. Más tanulmányok, bár szeptikus és nem szívmegállás utáni betegeket vizsgáltak, szintén jelentősen csökkent C-vitamin szintet mutattak a befogadás napján (~ 10 és 6 µmol/l), valamint összefüggést mutattak az alacsony C-vitamin szint és a többszörös szervi elégtelenség között.

A kritikus állapotú betegeknél azonban ezek a hiányos C-vitamin-szintek gyakran észrevétlenek maradnak. Laboratóriumi mérésének bonyolultsága és költsége miatt a napi gyakorlatban nem állnak rendelkezésre plazmaszintek. Emellett az enterális táplálás C-vitamin-tartalma is elegendőnek tekinthető. A jelenlegi táplálkozási protokollok (még az immunerősített táplálkozás mellett sem) azonban nem normalizálják a C-vitamin szintjét. Ezek az alacsony plazmaszintek valószínűleg valódi hiányt tükröznek, mivel együtt járnak skorbutikus intracelluláris leukocita C-vitamin szintekkel is. Még iv. C-vitamin adagok esetén is, akár napi 1 g C-vitamin kimerülése is fennáll.

(Pre)klinikai vizsgálatok.

Számos preklinikai kísérlet támasztja alá a nagy dózisú iv. C-vitamin szívmegállás utáni potenciális jótékony hatását. Egy patkány szívleállási modellben a C-vitamin közvetlenül a spontán keringés (ROSC) visszatérése után történő beadása javította a túlélési arányt és a neurológiai kimenetelt, valamint csökkentette a szívizom károsodását. A vese, a máj és a vázizom szervspecifikus ischaemia-reperfúziós modelljeiben a C-vitamin javította a vese szerkezetét és működését, az epeáramlást és a kolát szekréciót, valamint az izomműködést.

Eddig egyetlen klinikai vizsgálat sem foglalkozott kifejezetten a szívmegállás utáni populációval, de számos, kritikus állapotú betegeken végzett kontrollos vizsgálat kedvező eredményeket mutatott. Kritikus állapotú sebészeti betegeknél napi 3 g iv. C-vitamin csökkentette a tüdő morbiditását, az újszervi elégtelenséget, az intenzív osztályon/kórházi tartózkodás időtartamát és a mortalitást. Égési betegeknél nagyon nagy dózisú iv. vitamin (66 mg/ttkg/óra) csökkentette a folyadékszükségletet, a testtömeg-gyarapodást és a légzési zavarokat. Egy közelmúltban végzett kísérleti kísérletben súlyos szepszisben szenvedő betegeknél a C-vitamin napi 50 mg/ttkg és 200 mg/ttkg/nap esetén is hamarabb felépült a szervi elégtelenségből a gyulladást előidéző ​​biomarkerek csökkenésével. Egy szeptikus sokkban szenvedő betegek előtti és utáni vizsgálatban a nagy dózisú iv. C-vitamin iv. tiaminnal és stresszdózisú szteroidokkal kombinálva jelentősen felgyorsította a sokk visszafordítását és javította a túlélést. Két kritikus állapotú betegeken végzett vizsgálat, amelyek napi 2,7 g, illetve 1,5 g/nap dózist adtak, nem mutatott klinikai előnyt. Ezeket az eltérő eredményeket az időzítés (viszonylag késői) és a beadási mód (enterális) eltérése magyarázhatja. Egyik klinikai vizsgálat sem számolt be a C-vitamin negatív eredményéről.

A nagy dózisú C-vitamin biztonsága.

Eddig még rendkívül magas adagolási rend mellett sem jelentettek a nagy dózisú C-vitamin miatti nemkívánatos eseményeket. Az elméleti kockázatok közé tartozik az acidózis, a vastúlterhelés esetén fellépő paradoxális prooxidatív hatás és az oxalát vesekő. Kritikus állapotú szepszisben szenvedő betegek napi 200 mg/ttkg/nap, daganatos betegeknél pedig akár heti háromszori iv. 1500 mg/kg-ig terjedő megadózist is toleráltak jelentős mellékhatások nélkül. Sem ezek a vizsgálatok, sem az egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok nem számoltak be acidózisról. A C-vitamin csökkentheti az olyan katalitikus fémeket, mint a Fe2+ és a Cu2+, káros, prooxidatív hatással hemokromatózisban szenvedő betegeknél. Ezeket a betegeket a legtöbb vizsgálat kizárja, és a mi vizsgálatunkból is kizárjuk őket. A nagy dózisú C-vitamin fokozza az oxalát vizelettel történő kiválasztását. Azonban az oxalát-nefrokalcinózis és a kalcium-oxalátkövek kialakulása hónapokig vagy évekig tart, és a rövid távú C-vitamin-kezeléssel végzett vizsgálatok egyike sem számolt be vesekőképződésről.

A kutatók azt feltételezik, hogy a C-vitamin csökkenti a szervkárosodást, különösen az agysérülést, ha rövid ideig nagy iv. adagban adják be a szívmegállást követő reperfúzió nagyon korai szakaszában.

Az elsődleges célkítűzés:

- Annak megállapítására, hogy egy korai nagy dózisú i.v. A C-vitamin javíthatja a szervek működését, különösen a neurológiai kimeneteleket a szívmegállás utáni betegeknél.

Másodlagos célok:

• Az optimális adagolási rend feltárása nagy dózisú i.v. C vitamin.
• A placebóval, 3 g/nap vagy 10 g/nap C-vitaminnal kezelt szívmegállás utáni betegek plazmájának in vitro vizsgálata az endothelsejtek életképességére és a mögöttes oxidációs utakra gyakorolt ​​hatásában.