Витамин С при остановке сердца (VITaCCA)

Определение проблемы.

В Европе каждый день более 1000 пациентов страдают от остановки сердца. Несмотря на совершенствование медицинских технологий, смертность остается очень высокой и составляет около 75-80%. Из пациентов, которые первоначально доживают до поступления в отделение интенсивной терапии (ОИТ), более 50% все же умирают или остаются с тяжелой инвалидностью из-за постсиндрома остановки сердца (PCAS). Решающим при этом синдроме является подавляющий окислительный стресс, который вызывается системной ишемией/реперфузионным повреждением и приводит к разрушению эндотелиальной функции с сердечно-сосудистой недостаточностью и повреждением головного мозга. Помимо целенаправленного контроля температуры, у нас нет эффективной терапии для улучшения прогноза. Уровни нашего основного циркулирующего антиоксиданта, витамина С, заметно снижаются после остановки сердца. Раннее внутривенное (в/в) введение высоких доз витамина С может повысить антиоксидантную защиту организма и может стать новым многообещающим терапевтическим вмешательством для улучшения клинических результатов за счет ограничения окислительного повреждения.

Обоснование высоких доз витамина С.

Введение витамина С часто ошибочно считают дополнительной или даже альтернативной медициной, что не соответствует сильной научной базе плейотропных антиоксидантных эффектов высоких доз внутривенного (не энтерального!) введения витамина С, что продемонстрировано в многочисленных доклинических и клинических исследованиях. . При энтеральном введении максимально переносимые дозы не могут достигать уровней в плазме > 250 мкмоль/л из-за ограниченной абсорбции. У пациентов в критическом состоянии энтеральное введение даже не может восполнить дефицит из-за остро возросшей потребности. Внутривенное введение витамина С приводит к гораздо более высоким уровням в плазме, что приводит к все более и более сильным антиоксидантным эффектам. Основные патофизиологические механизмы хорошо изучены. Высокий уровень витамина С в плазме не только ограничивает образование активных форм кислорода (АФК), восстанавливает другие окисленные поглотители, такие как глутатион, и модулирует многочисленные ферментативные реакции, но также может действовать как прямой поглотитель радикалов. Кроме того, витамин С поддерживает эндотелиальную целостность, опосредованную оксидом азота, и вазомоторный контроль. Кроме того, витамин С является кофактором в нескольких биосинтетических путях, таких как коллаген, катехоламины и пептидные гормоны. Дефицит уменьшит образование. Таким образом, витамин С может восстанавливать эндогенный синтез вазопрессоров и улучшать заживление ран.

После остановки сердца огромное количество АФК продуцируется различными путями. Основным источником АФК являются митохондрии за счет разобщения окислительного фосфорилирования. Кроме того, АФК продуцируются активируемыми ферментами, такими как НАДФН-оксидаза, или при окислении катехоламинов. При отсутствии сопротивления эти АФК могут повредить практически каждую биомолекулу и вызвать тяжелую эндотелиальную дисфункцию. Это было продемонстрировано in vitro: плазма, полученная от пациентов после остановки сердца, индуцировала массовую клеточную гибель культивируемых эндотелиальных клеток из-за прооксидантного стресса и ухудшения антиоксидантной защиты. Гибель клеток была самой высокой сразу после поступления в отделение интенсивной терапии.

Истощение витамина С.

Этот непреодолимый окислительный стресс во время PCAS может быстро истощить запасы витамина С в организме из-за массивного клеточного потребления и снижения регенерации. Нами показано, что концентрация витамина С в плазме снижалась более чем на 50% по сравнению со здоровыми добровольцами уже в первые сутки после остановки сердца. Через 3 дня концентрации в плазме еще больше снизились, и более чем у половины пациентов наблюдался дефицит. Низкий уровень витамина С был связан с полиорганной дисфункцией (более высокие баллы по шкале оценки последовательной органной недостаточности (SOFA)) и смертностью. Другие исследования, хотя и изучали пациентов с сепсисом, а не пациентов с остановкой сердца, также показали заметное снижение уровня витамина С в день госпитализации (~ 10 и 6 мкмоль/л) и связь между низким уровнем витамина С и полиорганной недостаточностью.

Тем не менее, эти дефицитные уровни витамина С у пациентов в критическом состоянии часто остаются незамеченными. Из-за сложности и стоимости лабораторных измерений уровней в плазме в повседневной практике их нет. Кроме того, считается достаточным содержание витамина С в энтеральном питании. Однако современные протоколы питания (даже с питанием, усиленным иммунитетом) не могут нормализовать уровень витамина С. Эти низкие уровни в плазме, вероятно, отражают реальный дефицит, поскольку они также сопровождаются цинготными внутриклеточными уровнями витамина С в лейкоцитах. Даже при внутривенном введении витамина С до 1 г в день истощение витамина С сохраняется.

(До)клинические исследования.

Многочисленные доклинические эксперименты подтверждают потенциальный положительный эффект высоких доз витамина С внутривенно после остановки сердца. В модели остановки сердца у крыс введение витамина С сразу после восстановления спонтанного кровообращения (ВСК) улучшило выживаемость и неврологический исход, а также уменьшило повреждение миокарда. В органоспецифических моделях ишемии-реперфузии почек, печени и скелетных мышц внутривенное введение витамина С соответственно улучшало структуру и функцию почек, отток желчи и секрецию холата и мышечную функцию.

До сих пор ни одно клиническое исследование не касалось пациентов, перенесших остановку сердца, но несколько контролируемых исследований у пациентов в критическом состоянии показали благоприятные результаты. У хирургических пациентов в критическом состоянии 3 г витамина С внутривенно в день снижали легочную заболеваемость, недостаточность новых органов, продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии/больнице и смертность. У ожоговых больных очень высокие дозы витамина в/в (66 мг/кг/ч) снижали потребность в жидкости, прибавку массы тела и дыхательную дисфункцию. В недавнем пилотном исследовании у пациентов с тяжелым сепсисом витамин С как в дозе 50 мг/кг/сут, так и в дозе 200 мг/кг/сут вызывал более раннее выздоровление от органной недостаточности с уменьшением провоспалительных биомаркеров. В исследовании пациентов с септическим шоком до и после внутривенного введения высоких доз витамина С в сочетании с внутривенным введением тиамина и стрессорных доз стероидов существенно ускорялось купирование шока и улучшалась выживаемость. Два исследования с участием пациентов в критическом состоянии, которым вводили соответственно 2,7 г/сутки и 1,5 г/сутки, не показали клинической пользы. Эти разные результаты можно объяснить разницей во времени (относительно поздно) и способе введения (энтеральный). Ни в одном из клинических исследований не сообщалось об отрицательных результатах применения витамина С.

Безопасность высоких доз витамина С.

До сих пор не сообщалось о побочных эффектах, связанных с высокими дозами витамина С, даже при очень высоких дозировках. Теоретические риски включают ацидоз, парадоксальный прооксидантный эффект в случае перегрузки железом и оксалатные камни в почках. У больных в критическом состоянии с сепсисом 200 мг/кг/день и у больных раком даже мегадозы до 1500 мг/кг в/в витамина С три раза в неделю переносились без значительных побочных эффектов. Ни в этих исследованиях, ни в исследованиях на здоровых добровольцах не сообщалось об ацидозе. Витамин С может снижать содержание каталитических металлов, таких как Fe2+ и Cu2+, с неблагоприятными прооксидантными эффектами у пациентов с гемохроматозом. Эти пациенты исключаются из большинства исследований и будут исключены из нашего исследования. Высокие дозы витамина С увеличивают экскрецию оксалатов с мочой. Однако для развития оксалатного нефрокальциноза и камней из оксалата кальция требуются месяцы или годы, и ни в одном из исследований с кратковременным введением витамина С не сообщалось об образовании камней в почках.

Исследователи предполагают, что витамин С уменьшает повреждение органов, особенно церебральное повреждение, если его вводить в течение короткого периода времени в высокой дозе внутривенно в очень раннюю фазу реперфузии после остановки сердца.

Основная цель:

- Определить, будет ли ранняя высокая доза в/в. витамин С может улучшить функцию органов, особенно неврологический исход, у пациентов после остановки сердца.

Второстепенные цели:

• Для изучения оптимального режима дозирования высоких доз внутривенно. Витамин С.
• Исследовать in vitro разницу в эффекте плазмы, полученной от пациентов с остановкой сердца, получавших плацебо, 3 г/день или 10 г/день витамина С, на жизнеспособность эндотелиальных клеток и лежащие в их основе окислительные пути.