Vitamin C ved post-hjertestans (VITaCCA)

Problemdefinisjon.

I Europa lider mer enn 1000 pasienter av hjertestans hver dag. Til tross for forbedring av medisinsk teknologi er dødeligheten fortsatt svært høy, rundt 75 - 80 %. Av pasientene som først overlever til intensivavdeling (ICU), dør fortsatt mer enn 50 % eller forblir alvorlig funksjonshemmede på grunn av postcardiac arrest syndrome (PCAS). Avgjørende i dette syndromet er det overveldende oksidative stresset, som er forårsaket av systemisk iskemi/reperfusjonsskade og fører til ødeleggelse av endotelfunksjonen med kardiovaskulær svikt og hjerneskade. Foruten målrettet temperaturstyring har vi ingen effektiv behandling for å forbedre prognosen. Nivåene av vår primære sirkulerende antioksidant, vitamin C, er markert redusert etter hjertestans. Tidlig, høydose intravenøs (iv) vitamin C-administrasjon kan øke kroppens antioksidantforsvar, og kan være en ny lovende terapeutisk intervensjon for å forbedre det kliniske resultatet ved å begrense oksidativ skade.

Begrunnelse høy dose vitamin C.

Vitamin C-administrasjon blir ofte feilaktig betraktet som komplementær eller til og med alternativ medisin, som ikke yter rettferdighet til det sterke vitenskapelige grunnlaget for de pleiotrope antioksidative effektene av høydose iv (ikke enteral!) vitamin C-administrasjon som vist i flere prekliniske og kliniske studier . Ved enteralt tilskudd kan ikke maksimalt tolererte doser oppnå plasmanivåer på > 250 µmol/l på grunn av begrenset absorpsjon. Hos kritisk syke pasienter kan enteralt tilskudd til og med ikke gjenopprette mangel på grunn av de akutt økte kravene. Iv-vitamin C-administrasjon genererer mye høyere plasmanivåer, og gir dermed mer og mer potente antioksidative effekter. De underliggende patofysiologiske mekanismene er godt belyst. Høye plasmanivåer av vitamin C begrenser ikke bare genereringen av reaktive oksygenarter (ROS), reparerer andre oksiderte rensemidler som glutation og modulerer en rekke enzymreaksjoner, men kan også fungere som en direkte radikalfjerner. I tillegg opprettholder vitamin C nitrogenoksid-mediert endotelintegritet og vasomotorisk kontroll. Videre er vitamin C en kofaktor i flere biosyntetiske veier, som kollagen, katekolaminer og peptidhormoner. Mangel vil redusere dannelsen der. Vitamin C kan derved gjenopprette endogen vasopressorsyntese og forbedre sårheling.

Etter hjertestans genereres enorme mengder ROS av forskjellige veier. Hovedkilden til ROS er mitokondriene på grunn av frakobling av oksidativ fosforylering. I tillegg produseres ROS av oppregulerte enzymer som NADPH-oksidase eller under oksidasjon av katekolaminer. Når de ikke motsettes disse ROS kan skade praktisk talt alle biomolekyler og forårsake alvorlig endotelial dysfunksjon. Dette har blitt demonstrert in vitro: plasma avledet fra pasienter etter hjertestans induserte massiv celledød av dyrkede endotelceller på grunn av prooksidant stress og forringelse av antioksidantforsvaret. Celledøden var høyest umiddelbart etter innleggelse på intensivavdelingen.

C-vitaminmangel.

Dette overveldende oksidative stresset under PCAS kan raskt tømme kroppens lagre av vitamin C på grunn av massivt celleforbruk og redusert regenerering. Vi har vist at plasmakonsentrasjonen av vitamin C ble redusert med mer enn 50 % sammenlignet med friske frivillige allerede den første dagen etter hjertestans. Etter 3 dager falt plasmakonsentrasjonene ytterligere og mer enn halvparten av pasientene hadde mangel. Lave vitamin C-nivåer var assosiert med dysfunksjon av flere organer (høyere score for Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)) og dødelighet. Andre studier, selv om de undersøker pasienter med septiske og ikke etter hjertestans, viser også markert reduserte vitamin C-nivåer på innleggelsesdagen (~ 10 og 6 µmol/l) og en sammenheng mellom lave vitamin C-nivåer og multippel organsvikt.

Imidlertid vil disse mangelfulle vitamin C-nivåene hos kritisk syke pasienter ofte gå ubemerket hen. På grunn av kompleksiteten og kostnadene ved laboratoriemålinger er plasmanivåer ikke tilgjengelige i daglig praksis. I tillegg antas C-vitamininnholdet i enteral ernæring å være tilstrekkelig. Men nåværende ernæringsprotokoller (selv med immunforsterket ernæring) klarer ikke å normalisere vitamin C-nivåer. Disse lave plasmanivåene vil sannsynligvis reflektere reell mangel, siden de også er ledsaget av scorbutic intracellulære leukocytt-vitamin C-nivåer. Selv med iv vitamin C-doser på opptil 1 g per dag vedvarer C-vitaminmangel.

(Pre) kliniske studier.

Flere prekliniske eksperimenter støtter den potensielle fordelaktige effekten av høydose iv vitamin C etter hjertestans. I en hjertestansmodell hos rotter forbedret administrasjon av vitamin C umiddelbart etter retur av spontan sirkulasjon (ROSC) overlevelsesraten og nevrologisk utfall og reduserte myokardskade. I organspesifikke iskemi-reperfusjonsmodeller av nyre, lever og skjelettmuskulatur iv forbedret vitamin C henholdsvis nyrestruktur og funksjon, gallestrøm og kolatsekresjon og muskelfunksjon.

Til nå har ingen kliniske studier spesifikt adressert populasjonen etter hjertestans, men flere kontrollerte studier på kritisk syke pasienter viste gunstige resultater. Hos kritisk syke kirurgiske pasienter 3 g iv vitamin C per dag reduserte lungesykelighet, nyorgansvikt, varighet av intensivavdeling/sykehusopphold og dødelighet. Hos forbrenningspasienter med svært høy dose iv vitamin (66 mg/kg/time) reduserte væskebehovet, kroppsvektøkning og respiratorisk dysfunksjon. I en nylig pilotstudie med pasienter med alvorlig sepsis forårsaket vitamin C både 50 mg/kg/dag og 200 mg/kg/dag tidligere utvinning fra organsvikt med reduksjon av pro-inflammatoriske biomarkører. I en før og etter studie av pasienter med septisk sjokk akselererte høy dose iv vitamin C kombinert med iv tiamin og stressdosesteroider sjokkreversering og forbedret overlevelse. To studier med kritisk syke pasienter som administrerte henholdsvis 2,7 g/dag og 1,5 g/dag viste ingen klinisk fordel. Disse forskjellige resultatene kan forklares med forskjell i timing (relativt sent) og administreringsvei (enteral). Ingen av de kliniske studiene rapporterte negative resultater av vitamin C.

Sikkerhet for høydose vitamin C.

Til nå har ingen bivirkninger på grunn av høye doser vitamin C blitt rapportert selv med ekstremt høye doseringsplaner. Teoretisk risiko omfatter acidose, en paradoksal prooksidativ effekt ved jernoverskudd, og oksalatnyrestein. Hos kritisk syke pasienter med sepsis 200 mg/kg/dag og hos kreftpasienter ble til og med megadoser opp til 1500 mg/kg iv vitamin C tre ganger ukentlig tolerert uten signifikante bivirkninger. Verken disse studiene eller studier på friske frivillige rapporterte acidose. Vitamin C kan redusere katalytiske metaller som Fe2+ og Cu2+ med uønskede, prooksidative effekter hos pasienter med hemokromatose. Disse pasientene er ekskludert i de fleste studier og vil også bli ekskludert i vår studie. Høydose vitamin C øker utskillelsen av oksalat i urinen. Det tar imidlertid måneder til år å utvikle oksalatnefrokalsinose og kalsiumoksalatsteiner, og ingen av studiene med kortvarig vitamin C-administrasjon rapporterte dannelse av nyrestein.

Etterforskerne antar at vitamin C reduserer organskade, spesielt cerebral skade, hvis det administreres i en kort periode som en høy iv-dose i den tidlige fasen av reperfusjon etter hjertestans.

Hovedmål:

- For å fastslå om en tidlig høy dose i.v. vitamin C kan forbedre organfunksjonen, spesielt nevrologisk utfall, hos pasienter etter hjertestans.

Sekundære mål:

• For å utforske det optimale doseringsregimet for høy dose i.v. vitamin C.
• For å undersøke in vitro forskjellen i effekt av plasma oppnådd fra pasienter etter hjertestans behandlet med placebo, 3 g/dag eller 10 g/dag vitamin C på endotelcellelevedyktighet og underliggende oksidative veier.