慢性阻塞性肺病患者的 β 受体阻滞剂

目的和目标

我们研究的总体目的是检查一般 β 受体阻滞剂治疗对慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 中以患者为导向的重要措施的益处。 我们的主要目的是检查基线时没有合并心脏病的 COPD 患者使用 β 受体阻滞剂治疗是否可以预防因心血管疾病、COPD 恶化和死亡而住院。

背景

在患有慢性阻塞性肺病 (COPD) 和伴随心血管疾病的患者中，心脏选择性 β 受体阻滞剂可降低死亡率，并且可以在对肺功能或呼吸系统症状没有显着负面影响的情况下使用。 观察性研究表明，即使没有明显的心血管疾病，β 受体阻滞剂治疗 COPD 也可降低死亡率和 COPD 恶化的风险。

研究问题

主要：除了标准治疗外，使用目标剂量为 100 mg 的美托洛尔治疗是否显着降低了 COPD 且无心血管疾病患者因心血管事件导致的死亡、COPD 恶化或住院综合指标的一年发生率在基线？ 次要：除了标准治疗外，目标剂量为 100 毫克的美托洛尔治疗是否： - 降低基线时无心血管疾病的慢性阻塞性肺病患者的一年死亡率（全因和特定原因）？ -降低基线时无心血管疾病的慢性阻塞性肺病患者的一年恶化率？ -降低基线时无心血管疾病的 COPD 患者因心肌梗塞、心绞痛、心力衰竭、心房颤动或其他形式的心律失常、中风、短暂性脑缺血发作 (TIA) 或脑出血而住院的一年率？

学习规划

这是一项采用实用方法的随机对照临床试验 (RCCT)，即一项以纳入和排除标准数量最少、随访次数减少、访视复杂性降低以及干预措施为特征的研究除了标准护理，但没有安慰剂对照（图 1）。 邀请函发送给所有患者，这些患者在厄勒布鲁大学医院呼吸内科或厄勒布鲁县地区的初级保健中心进行管理，医生诊断为慢性阻塞性肺病，没有国际疾病分类 (ICD) 心血管疾病代码并且目前没有 β 受体阻滞剂治疗。

纳入和后续行动将在厄勒布鲁的临床研究支持中心进行。 此外，其他几个瑞典临床试验中心已同意参与该研究。

目标剂量为 100 mg 的美托洛尔干预是通过普通记录系统以电子方式开出的，除非患者已经是高成本药物保护的一部分，否则该项目会造成经济负担。 总共 1700 名患者将被随机分配到标准护理或干预组。

估计的样本量和统计功效

样本量的计算基于：1) 在这个患有不同阶段的 COPD 患者的混合队列中，估计 1 年总体死亡风险为 1%，2) COPD 恶化的 1 年风险为 20% 和 3 ) 1 年内因心肌梗塞、房颤、其他心律失常、心力衰竭、中风、TIA 或脑出血导致住院的风险为 2%。 对于随机接受常规标准护理的个体，合并的 1 年主要终点估计为 23%（预期生存概率为 0.77）。 在 5% 的双侧 alpha 水平和统计功效设置为 80% 的情况下，需要每组 763 名患者（总共 n=1526）才能检测到 β 受体阻滞剂组主要终点降低 25%，对应于危险比率为 0.75。 为了控制从一组到另一组的脱落和交叉，将包括 1700 名患者。

统计分析方案

按照意向治疗原则进行分析。 将使用对数秩检验、Kaplan-Meier 方法和 Cox 比例风险模型评估各组之间在事件结束时间点的差异。 研究组之间的差异将根据适当的原始量表或对数量表使用未配对的 t 检验进行评估。 序数变量将使用 chi-2 趋势检验或 Mann-Whitney U 检验进行评估，并使用 Pearson 的卡方检验或 Fisher 的精确检验来检验比例之间的差异。 将对静息心率<80 vs. ≥80 次/分钟的患者进行亚组分析。

随机化程序和研究数据库

在书面知情同意之后，使用 Smart Trial 系统网页以 1:1 分配进行随机化。 将在 Smart-Trial 系统中生成包含研究中所有患者的研究数据库。 患者的身份将永远保密。

监控

根据人用药物技术要求国际协调委员会 - 临床试验质量管理规范 (ICH-GCP) 的原则，申办方将安排研究监测，并在试验前、试验期间和试验后现场进行。 在研究期间，监查员将定期与研究地点联系，以确保按照方案、标准操作程序 (SOP)、ICH-GCP 和适用的监管要求正确地进行和记录研究。

监测访问的次数将贯穿整个试验。 监测的主要部分将通过定期检查数据库中的数据质量来集中进行。 根据基于风险的监测，监测员将审查源文件以验证与电子病例报告表 (eCRF) 中记录的研究数据的一致性。 在监测访问、可能的审计和检查期间，调查人员和其他负责人员必须在场，并应为这些过程投入足够的时间。

道德考量

该研究将根据方案、适用的监管要求（例如 1964 年在芬兰赫尔辛基举行的第 18 届世界医学大会通过的赫尔辛基宣言和后续版本的伦理原则）进行。 该研究得到了瑞典乌普萨拉地区伦理审查委员会 (DNr 2017-210B) 和瑞典医疗产品管理局 (EudraCT no: 2017-001507-76) 的批准。

不良事件 (AE) 和严重不良事件 (SAE) 的报告程序

本研究将仅报告不被视为预期体征和症状且与研究药物的终点或已知副作用相关的 AE 和 SAE。 定义为研究终点的事件（例如 全因死亡（需要住院治疗的心血管事件或 COPD 恶化）不会报告为 AE。 这意味着将报告由患者报告并由研究者观察到的、研究者认为与实际诊断相关的其他临床体征和症状。

疑似意外严重不良事件 (SUSAR) 报告程序

如果负责的研究者判断 SAE 为与药物相关和意外的 (SUSAR)，则该事件必须在一个工作日内报告给申办者。 SUSAR 将使用国际医学科学组织理事会 (CIOMS) 表格 (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i) 进行报告 这将被发送到医疗产品机构，因为发起人无法以电子方式向 EudraVigilance 数据库报告。 申办方负责向所有参与研究的研究人员提供信息。

年度报告

安全报告，包括整体安全评估和所有报告的 SUSAR，将每年提交给监管机构，并在道德委员会提出要求时提交。