Beetasalpaajat potilaille, joilla on krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus

Tarkoitus ja tavoitteet

Tutkimuksemme yleisenä tavoitteena on tutkia yleisen beetasalpaajahoidon hyötyä tärkeissä potilaslähtöisissä toimenpiteissä kroonisessa obstruktiivisessa keuhkosairaudessa (COPD). Ensisijaisena tavoitteenamme on tutkia, voiko keuhkoahtaumatautia sairastavien potilaiden beetasalpaajien hoito alkuvaiheessa estää sydän- ja verisuonisairauksien aiheuttamia sairaalahoitoja, keuhkoahtaumatautien pahenemista ja kuolemaa.

Tausta

Kardioselektiiviset beetasalpaajat vähentävät kuolleisuutta potilailla, joilla on krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD) ja muita sydän- ja verisuonisairauksia, ja niitä voidaan käyttää ilman merkittäviä kielteisiä vaikutuksia keuhkojen toimintaan tai hengitystieoireisiin. Havaintotutkimukset osoittavat, että beetasalpaajahoito COPD:ssä jopa ilman ilmeistä sydän- ja verisuonitautia liittyy alentuneeseen kuolleisuuden ja keuhkoahtaumatautien pahenemisriskiin.

Tutkimuskysymykset

Ensisijainen: Vähentääkö metoprololihoito 100 mg:n tavoiteannoksella tavanomaisen hoidon lisäksi tilastollisesti merkitsevästi yhden vuoden mittaa kuolleisuuden, keuhkoahtaumatautien pahenemisen tai sydän- ja verisuonitapahtumasta johtuvasta sairaalahoidosta potilailla, joilla on keuhkoahtaumatauti ja joilla ei ole sydän- ja verisuonitautia lähtötilanteessa? Toissijainen: Aikooko hoito metoprololilla tavoiteannoksella 100 mg tavanomaisen hoidon lisäksi: - vähentää yhden vuoden kuolemantapausta (kaikki syyt ja syykohtainen) potilailla, joilla on keuhkoahtaumatauti ja joilla ei ole sydän- ja verisuonitautia lähtötilanteessa? - vähentää yhden vuoden pahenemisastetta potilailla, joilla on keuhkoahtaumatauti ja joilla ei ole lähtötilanteessa sydän- ja verisuonitautia? - vähentää yhden vuoden sairaalahoitoa sydäninfarktin, angina pectoriksen, sydämen vajaatoiminnan, eteisvärinän tai muun rytmihäiriön, aivohalvauksen, ohimenevän iskeemisen kohtauksen (TIA) tai aivoverenvuodon vuoksi potilailla, joilla on keuhkoahtaumatauti ja joilla ei ole lähtötilanteessa sydän- ja verisuonitautia?

Opintojen suunnittelu

Tämä on satunnaistettu kontrolloitu kliininen tutkimus (RCCT), jossa on pragmaattinen lähestymistapa, eli tutkimus, jolle on tunnusomaista minimoitu määrä mukaanotto- ja poissulkemiskriteerejä, pienempi määrä seurantakäyntejä, vähemmän monimutkaisia ​​käyntejä ja interventio, joka on tavanomaisen hoidon lisäksi, mutta ilman lumelääkekontrollia (kuva 1). Kutsukirjeet lähetetään kaikille potilaille, joita hoidetaan Orebron yliopistollisen sairaalan hengityselinten osastolla tai Orebron piirikunnan perusterveydenhuollon keskuksissa ja joilla on lääkärin diagnoosi keuhkoahtaumatauti, eikä sydän- ja verisuonitautien kansainvälisen tautiluokituksen (ICD) koodeja. eikä olemassa olevaa beetasalpaajahoitoa.

Inkluusio ja seuranta tapahtuu Orebron kliinisen tutkimuksen tukikeskuksessa. Lisäksi useat muut ruotsalaiset kliinisten tutkimusten keskukset ovat suostuneet osallistumaan tutkimukseen.

Interventio metoprololilla 100 mg:n tavoiteannoksella määrätään sähköisesti tavallisen kirjausjärjestelmän kautta ja hankkeen taloudellisella rasituksella, ellei potilas ole jo osana kalliita lääkityssuojaa. Yhteensä 1700 potilasta satunnaistetaan normaaliin hoitoon tai interventioon.

Arvioitu otoskoko ja tilastollinen teho

Otoskoko on laskettu seuraavien perusteella: 1) arviolta yhden vuoden kokonaiskuolemariski 1 % tässä sekapotilasryhmässä, joilla on keuhkoahtaumataudin eri vaiheita, 2) 1 vuoden riski keuhkoahtaumatautien pahenemiseen 20 % ja 3 ) yhden vuoden sydäninfarktin, eteisvärinän, muiden rytmihäiriöiden, sydämen vajaatoiminnan, aivohalvauksen, TIA:n tai aivoverenvuodon riski, joka johtaa sairaalahoitoon, on 2 %. Yhdistetty 1 vuoden ensisijainen päätetapahtuma on arviolta 23 % (odotettu eloonjäämistodennäköisyys 0,77) henkilöillä, jotka on satunnaistettu tavanomaiseen standardihoitoon. Kun kaksipuolinen alfataso on 5 % ja tilastollinen teho on asetettu 80 %:iin, tarvitaan 763 potilasta kussakin ryhmässä (yhteensä n = 1526), ​​jotta voidaan havaita 25 %:n vähennys ensisijaisessa päätepisteessä beetasalpaajaryhmässä, mikä vastaa vaaraa. suhde 0,75. Keskeytysten ja ryhmästä toiseen siirtymisen hallitsemiseksi mukaan otetaan 1700 potilasta.

Tilastollinen analyysisuunnitelma

Analyysi aikomus-hoitoperiaatteen mukaisesti. Ryhmien välisiä eroja tapahtuman päättymispisteissä arvioidaan käyttämällä log-rank-testiä, Kaplan-Meier-metodologiaa ja Coxin suhteellista vaaramallia. Tutkimusryhmien väliset erot arvioidaan parittomilla t-testeillä joko alkuperäisessä tai logaritmisasteikossa. Ordinaalmuuttujat arvioidaan chi-2-testillä trendille tai Mann-Whitney U -testillä ja Pearsonin khin neliötestillä tai Fisherin eksaktitestillä mitataan suhteiden välisiä eroja. Alaryhmäanalyysit tehdään potilaille, joiden leposyke on < 80 vs. ≥ 80 lyöntiä minuutissa.

Satunnaistusmenettely ja tutkimustietokanta

Kirjallisen suostumuksen jälkeen satunnaistaminen suoritetaan 1:1-allokoinnilla Smart Trial -järjestelmän verkkosivun avulla. Smart-Trial-järjestelmään luodaan tutkimustietokanta kaikista tutkimukseen osallistuneista potilaista. Potilaiden henkilöllisyys on aina luottamuksellinen.

Valvonta

Kansainvälisen ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden teknisten vaatimusten harmonisointineuvoston – hyvä kliininen käytäntö (ICH-GCP) periaatteiden mukaisesti tutkimuksen seuranta järjestetään sponsorin toimesta ja se tapahtuu paikan päällä ennen polkua, sen aikana ja sen jälkeen. Tutkimuksen aikana monitorit pitävät säännöllisesti yhteyttä tutkimuspaikkaan varmistaakseen, että tutkimus suoritetaan ja dokumentoidaan asianmukaisesti protokollan, vakiotoimintamenettelyjen (SOP), ICH-GCP:n ja sovellettavien säännösten mukaisesti.

Tarkkailukäyntejä tehdään koko kokeen ajan. Suurin osa seurannasta keskitetään säännöllisillä tietokannan laaduntarkastuksilla. Monitorit tarkastelevat lähdeasiakirjoja varmistaakseen yhdenmukaisuuden sähköiseen tapausraporttilomakkeeseen (eCRF) tallennettujen tutkimustietojen kanssa riskipohjaisen seurannan mukaisesti. Tutkijoiden ja muun vastuuhenkilön on oltava käytettävissä seurantakäyntien, mahdollisten auditointien ja tarkastusten aikana ja heidän tulee käyttää riittävästi aikaa näihin prosesseihin.

Eettiset näkökohdat

Tutkimus suoritetaan protokollan, sovellettavien säännösten vaatimusten, kuten Helsingin julistuksen eettisten periaatteiden mukaisesti, sellaisena kuin se hyväksyttiin Helsingissä vuonna 1964 pidetyssä 18. Maailman lääketieteellisessä yleiskokouksessa ja myöhemmissä versioissa. Tutkimuksen ovat hyväksyneet Uppsalan alueellinen eettinen arviointilautakunta, Ruotsi (DNr 2017-210B) ja Ruotsin lääkevirasto (EudraCT no: 2017-001507-76).

Haittatapahtumien (AE) ja vakavien haittatapahtumien (SAE) raportointimenettelyt

Vain AE ja SAE, joita ei pidetä odotettavissa olevina merkkeinä ja oireina ja jotka liittyvät tutkimuslääkkeen päätepisteisiin tai tunnettuihin sivuvaikutuksiin, raportoidaan tässä tutkimuksessa. Tutkimuksen päätepisteiksi määritellyt tapahtumat (esim. kaikista syistä johtuvaa kuolemaa (sairaalahoitoa vaativia kardiovaskulaarisia tapahtumia tai keuhkoahtaumatautien pahenemisvaiheita) ei ilmoiteta haittavaikutukseksi. Tämä tarkoittaa, että raportoidaan muutkin kliiniset merkit ja oireet, jotka potilas raportoi ja jotka tutkija havaitsee ja jotka ovat tutkijan mielestä odottamattomia suhteessa todelliseen diagnoosiin.

Epäillyn odottamattoman vakavan haittatapahtuman (SUSAR) ilmoitusmenettely

Jos vastuussa oleva tutkija arvioi SAE:n olevan huumeeseen liittyvää ja odottamatonta (SUSAR), tapahtumasta on ilmoitettava toimeksiantajalle yhden työpäivän kuluessa. Epäillyt vakavat odottamattomat haittavaikutukset ilmoitetaan käyttäen neuvoston kansainvälisten lääketieteellisten järjestöjen (CIOMS) -lomaketta (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i) joka lähetetään lääkevirastolle, koska sponsori ei voi raportoida sähköisesti EudraVigilance-tietokantaan. Toimeksiantaja on vastuussa tiedoista kaikille tutkimukseen osallistuville tutkijoille.

Vuosikatsaus

Turvallisuusraportti, joka sisältää yleisen turvallisuuden arvioinnin ja kaikki ilmoitetut epäilyttävät vakavat haittavaikutukset, toimitetaan vuosittain sääntelyviranomaisille ja pyydettäessä eettiselle komitealle.