Betablocker für Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung

Zweck und Ziele

Das übergeordnete Ziel unserer Studie ist es, den Nutzen einer allgemeinen Betablockertherapie auf wichtige patientenorientierte Maßnahmen bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) zu untersuchen. Unser primäres Ziel ist es zu untersuchen, ob die Behandlung mit Betablockern bei Patienten mit COPD und ohne komorbide Herzerkrankung zu Studienbeginn Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, COPD-Exazerbationen und Tod verhindern kann.

Hintergrund

Bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und begleitenden kardiovaskulären Erkrankungen reduzieren kardioselektive Betablocker die Mortalität und können ohne signifikante negative Auswirkungen auf die Lungenfunktion oder respiratorische Symptome eingesetzt werden. Beobachtungsstudien weisen darauf hin, dass eine Betablocker-Therapie bei COPD auch ohne offenkundige kardiovaskuläre Erkrankung mit einem verringerten Risiko für Mortalität und COPD-Exazerbationen verbunden ist.

Forschungsfragen

Primär: Verringert die Behandlung mit Metoprolol in einer angestrebten Dosis von 100 mg zusätzlich zur Standardbehandlung die Einjahresrate einer kombinierten Messgröße für Tod, COPD-Exazerbationen oder Krankenhauseinweisungen aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses bei Patienten mit COPD und ohne kardiovaskuläre Erkrankung statistisch signifikant an der Grundlinie? Sekundär: Verringert die Behandlung mit Metoprolol in einer Zieldosis von 100 mg zusätzlich zur Standardbehandlung: - die Ein-Jahres-Todesrate (alle Ursachen und ursachenspezifisch) bei Patienten mit COPD und ohne kardiovaskuläre Erkrankung zu Studienbeginn? - die 1-Jahres-Rate von Exazerbationen bei Patienten mit COPD und ohne kardiovaskuläre Erkrankung zu Studienbeginn verringern? - die Einjahresrate der Krankenhauseinweisungen wegen Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern oder anderen Formen von Arrhythmie, Schlaganfall, transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder Hirnblutung bei Patienten mit COPD und ohne kardiovaskuläre Erkrankung zu Studienbeginn senken?

Studiendesign

Dies ist eine randomisierte kontrollierte klinische Studie (RCCT) mit einem pragmatischen Ansatz, d. h. eine Studie, die sich durch eine minimierte Anzahl von Ein- und Ausschlusskriterien, eine reduzierte Anzahl von Nachuntersuchungen, eine reduzierte Komplexität bei den Besuchen und eine Intervention auszeichnet zusätzlich zur Standardversorgung, jedoch ohne Placebokontrolle (Abbildung 1). Einladungsschreiben werden an alle Patienten verschickt, die von der Abteilung für Atemwegsmedizin des Universitätskrankenhauses Orebro oder von Zentren der primären Gesundheitsversorgung in der Region Orebro County verwaltet werden, mit einer ärztlichen Diagnose von COPD, ohne Codes der Internationalen Klassifikation von Krankheiten (ICD) für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und keine aktuelle Betablocker-Therapie.

Die Aufnahme und Nachbereitung erfolgt im Clinical Research Support Center in Orebro. Darüber hinaus haben sich mehrere andere schwedische Zentren für klinische Studien bereit erklärt, an der Studie teilzunehmen.

Der Eingriff mit Metoprolol in einer angestrebten Dosis von 100 mg wird elektronisch über das gewöhnliche Aktensystem und mit finanzieller Belastung des Projekts verordnet, es sei denn, der Patient ist bereits Teil der teuren Medikamentenabsicherung. Insgesamt 1700 Patienten werden randomisiert der Standardversorgung oder Intervention zugeteilt.

Geschätzter Stichprobenumfang und statistische Aussagekraft

Die Stichprobengröße wird berechnet auf der Grundlage von: 1) einem geschätzten 1-Jahres-Gesamtsterberisiko von 1 % in dieser gemischten Kohorte von Patienten mit verschiedenen COPD-Stadien, 2) einem 1-Jahres-Risiko für COPD-Exazerbationen von 20 % und 3 ) ein 1-Jahres-Risiko für Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, andere Arrhythmien, Herzinsuffizienz, Schlaganfall, TIA oder Hirnblutung, die zu einer Krankenhauseinweisung führt, von 2 %. Der kombinierte primäre 1-Jahres-Endpunkt wird auf 23 % (erwartete Überlebenswahrscheinlichkeit von 0,77) für Personen geschätzt, die auf die übliche Standardversorgung randomisiert wurden. Bei einem zweiseitigen Alpha-Niveau von 5 % und einer auf 80 % eingestellten statistischen Aussagekraft sind 763 Patienten in jeder Gruppe (insgesamt n=1526) erforderlich, um eine 25 %ige Reduktion des primären Endpunkts in der Betablocker-Gruppe zu erkennen, was einem Risiko entspricht Verhältnis von 0,75. Um Dropouts und Übergänge von einer Gruppe zur anderen zu kontrollieren, werden 1700 Patienten eingeschlossen.

Statistischer Analyseplan

Analyse nach dem Intention-to-treat-Prinzip. Unterschiede zwischen den Gruppen bei den Zeitpunkten bis zum Ende des Ereignisses werden mit dem Log-Rank-Test, der Kaplan-Meier-Methodik und dem Proportional-Hazard-Modell von Cox bewertet. Unterschiede zwischen den Studiengruppen werden mit ungepaarten t-Tests auf der Originalskala oder je nach Bedarf auf der logarithmischen Skala bewertet. Ordinale Variablen werden mit dem Chi-2-Test für Trends oder dem Mann-Whitney-U-Test bewertet, und der Chi-Quadrat-Test von Pearson oder der exakte Test von Fisher werden verwendet, um die Unterschiede zwischen den Proportionen zu testen. Subgruppenanalysen werden für Patienten mit einer Ruheherzfrequenz von < 80 vs. ≥ 80 Schlägen pro Minute durchgeführt.

Randomisierungsverfahren und Studiendatenbank

Nach schriftlicher Einverständniserklärung erfolgt eine Randomisierung mit einer 1:1-Zuteilung über die Smart Trial-System-Webseite. Innerhalb des Smart-Trial-Systems wird eine Studiendatenbank mit allen in die Studie eingeschlossenen Patienten erstellt. Die Identität der Patienten wird immer vertraulich behandelt.

Überwachung

In Übereinstimmung mit den Grundsätzen des International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use – Good Clinical Practice (ICH-GCP) wird die Überwachung der Studie vom Sponsor arrangiert und findet vor, während und nach dem Versuch vor Ort statt. Während der Studie haben die Monitore regelmäßige Kontakte mit dem Studienzentrum, um sicherzustellen, dass die Studie in Übereinstimmung mit dem Protokoll, den Standardarbeitsanweisungen (SOPs), ICH-GCP und den geltenden behördlichen Anforderungen ordnungsgemäß durchgeführt und dokumentiert wird.

Die Anzahl der Überwachungsbesuche wird während der gesamten Studie durchgeführt. Der Hauptteil der Überwachung wird durch regelmäßige Überprüfungen der Datenqualität in der Datenbank zentralisiert. Die Monitore überprüfen Quelldokumente auf Übereinstimmung mit den in einem elektronischen Fallberichtsformular (eCRF) aufgezeichneten Studiendaten gemäß risikobasierter Überwachung. Prüfer und anderes verantwortliches Personal müssen während der Überwachungsbesuche, etwaiger Audits und Inspektionen verfügbar sein und sollten diesen Prozessen ausreichend Zeit widmen.

Ethische Überlegungen

Die Studie wird in Übereinstimmung mit dem Protokoll, den geltenden behördlichen Anforderungen wie den ethischen Grundsätzen der Deklaration von Helsinki, wie sie 1964 von der 18. Weltärzteversammlung in Helsinki, Finnland, angenommen wurde, und nachfolgenden Versionen durchgeführt. Die Studie wurde vom Regional Ethical Review Board of Uppsala, Schweden (DNr 2017-210B) und der Swedish Medical Products Agency (EudraCT no: 2017-001507-76) genehmigt.

Meldeverfahren für unerwünschte Ereignisse (AE) und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE)

In dieser Studie werden nur AE und SAE berichtet, die nicht als erwartete Anzeichen und Symptome gelten und mit den Endpunkten oder bekannten Nebenwirkungen des Studienmedikaments in Zusammenhang stehen. Als Endpunkte in der Studie definierte Ereignisse (z. Todesfälle jeglicher Ursache (kardiovaskuläre Ereignisse, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, oder COPD-Exazerbationen) werden nicht als UE gemeldet. Dies bedeutet, dass andere klinische Anzeichen und Symptome, die vom Patienten gemeldet und vom Prüfarzt beobachtet werden und nach Ansicht des Prüfarztes im Vergleich zur tatsächlichen Diagnose unerwartet sind, gemeldet werden.

Meldeverfahren für vermutete unerwartete schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUSAR).

Wenn der verantwortliche Prüfarzt das SUE als drogenbedingt und unerwartet (SUSAR) beurteilt, muss das Ereignis dem Sponsor innerhalb eines Arbeitstages gemeldet werden. SUSARs werden mit dem Formular des Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) gemeldet (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i) die an die Arzneimittelagentur gesendet werden, da der Sponsor nicht in der Lage ist, elektronisch an die EudraVigilance-Datenbank zu berichten. Der Sponsor ist für die Information aller an der Studie beteiligten Prüfer verantwortlich.

Jahresbericht

Ein Sicherheitsbericht, einschließlich einer Bewertung der Gesamtsicherheit und aller gemeldeten SUSARs, wird jährlich den Regulierungsbehörden und auf Anfrage der Ethikkommission vorgelegt.