Bètablokkers voor patiënten met chronische obstructieve longziekte

Doel en doelen

Het algemene doel van onze studie is om het voordeel van algemene bètablokkertherapie op belangrijke patiëntgerichte maatregelen bij chronische obstructieve longziekte (COPD) te onderzoeken. Ons primaire doel is om te onderzoeken of behandeling met bètablokkers bij patiënten met COPD en geen comorbide hartziekte bij baseline ziekenhuisopnames als gevolg van hart- en vaatziekten, COPD-exacerbaties en overlijden kan voorkomen.

Achtergrond

Bij patiënten met chronische obstructieve longziekte (COPD) en bijkomende cardiovasculaire aandoeningen verminderen cardioselectieve bètablokkers de mortaliteit en kunnen ze worden gebruikt zonder significante negatieve effecten op de longfunctie of ademhalingssymptomen. Observationele onderzoeken geven aan dat behandeling met bètablokkers bij COPD, zelfs zonder openlijke cardiovasculaire ziekte, geassocieerd is met een verminderd risico op mortaliteit en COPD-exacerbaties.

Onderzoeksvragen

Primair: Verlaagt behandeling met metoprolol in een beoogde dosis van 100 mg naast standaardzorg statistisch significant het eenjaarspercentage van een samengestelde meting van overlijden, COPD-exacerbaties of ziekenhuisopname als gevolg van een cardiovasculaire gebeurtenis, bij patiënten met COPD en geen cardiovasculaire ziekte op basislijn? Secundair: Verlaagt behandeling met metoprolol in een beoogde dosis van 100 mg als aanvulling op de standaardzorg: - het overlijdenspercentage na één jaar (alle oorzaken en oorzaakspecifiek), bij patiënten met COPD en geen cardiovasculaire ziekte bij baseline? -het aantal exacerbaties na één jaar verminderen bij patiënten met COPD en geen cardiovasculaire ziekte bij baseline? -het aantal ziekenhuisopnamen na een jaar verlagen voor een myocardinfarct, angina pectoris, hartfalen, atriumfibrilleren of andere vormen van aritmie, beroerte, transiënte ischemische aanval (TIA) of hersenbloeding bij patiënten met COPD en geen cardiovasculaire ziekte bij baseline?

Studie ontwerp

Dit is een gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie (RCCT) met een pragmatische aanpak, d.w.z. een studie die wordt gekenmerkt door een minimaal aantal inclusie- en exclusiecriteria, een verminderd aantal follow-upbezoeken, een verminderde complexiteit bij de bezoeken en een interventie die aanvullend op standaardzorg maar zonder placebocontrole (Figuur 1). Uitnodigingsbrieven worden verzonden naar alle patiënten, beheerd door de afdeling ademhalingsgeneeskunde van het Orebro Universitair Ziekenhuis of eerstelijnsgezondheidszorgcentra in de regio Orebro County, met de diagnose COPD van een arts, geen internationale classificatie van ziekten (ICD) codes voor hart- en vaatziekten en geen huidige bètablokkertherapie.

Inclusie en follow-up vinden plaats in het Clinical Research Support Center in Orebro. Daarnaast hebben verschillende andere Zweedse centra voor klinische proeven aanvaard om deel te nemen aan de studie.

De ingreep met metoprolol in een streefdosis van 100 mg wordt elektronisch voorgeschreven via het gewone dossiersysteem, en met financiële lasten van het project tenzij de patiënt al deel uitmaakt van de dure bescherming voor medicatie. In totaal zullen 1700 patiënten worden gerandomiseerd naar standaardzorg of interventie.

Geschatte steekproefomvang en statistisch vermogen

De steekproefomvang wordt berekend op basis van: 1) een geschat algemeen 1-jaars risico op overlijden van 1% in dit gemengde cohort van patiënten met verschillende stadia van COPD, 2) een 1-jaars risico op COPD-exacerbaties van 20% en 3 ) een 1-jaars risico op een hartinfarct, atriumfibrilleren, andere aritmieën, hartfalen, beroerte, TIA of hersenbloeding leidend tot ziekenhuisopname van 2%. Het gecombineerde primaire eindpunt na 1 jaar wordt geschat op 23% (verwachte overlevingskans van 0,77) voor personen die gerandomiseerd zijn naar gebruikelijke standaardzorg. Met een tweezijdig alfaniveau van 5% en een statistisch vermogen ingesteld op 80%, zijn er 763 patiënten in elke groep (totaal n=1526) nodig om een ​​vermindering van 25% van het primaire eindpunt in de bètablokkergroep te detecteren, wat overeenkomt met een gevaar verhouding van 0,75. Om te controleren op uitval en overstappen van de ene groep naar de andere groep worden 1700 patiënten geïncludeerd.

Statistisch analyseplan

Analyse volgens het intention-to-treat-principe. Verschillen tussen groepen in de time-to-event-eindpunten zullen worden beoordeeld met behulp van de log-rank-test, de Kaplan-Meier-methodiek en het Cox-model voor proportionele risico's. Verschillen tussen onderzoeksgroepen zullen worden beoordeeld met ongepaarde t-toetsen op originele schaal of log-schaal, naargelang het geval. Ordinale variabelen worden beoordeeld met chi-2-test voor trend of Mann-Whitney U-test, en Pearson's chikwadraat-test of Fisher's exact-test zal worden gebruikt om verschillen tussen verhoudingen te testen. Er zullen subgroepanalyses worden uitgevoerd voor patiënten met een rusthartslag van <80 vs. ≥80 slagen per minuut.

Randomisatieprocedure en studiedatabase

Na schriftelijke geïnformeerde toestemming wordt randomisatie uitgevoerd met een 1:1 toewijzing met behulp van de webpagina van het Smart Trial-systeem. Binnen het Smart-Trial-systeem zal een onderzoeksdatabase worden gegenereerd met alle patiënten die in de studie zijn opgenomen. De identiteit van de patiënt is altijd vertrouwelijk.

Toezicht houden

In overeenstemming met de principes van de International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use - Good Clinical Practice (ICH-GCP), wordt de monitoring van het onderzoek geregeld door de sponsor en vindt plaats op locatie vóór, tijdens en na het parcours. Tijdens het onderzoek zullen waarnemers regelmatig contact hebben met de onderzoekslocatie om ervoor te zorgen dat het onderzoek correct wordt uitgevoerd en gedocumenteerd in overeenstemming met het protocol, Standard Operating Procedures (SOP's), ICH-GCP en toepasselijke wettelijke vereisten.

Het aantal controlebezoeken zal tijdens de proef plaatsvinden. Het grootste deel van de monitoring zal worden gecentraliseerd door regelmatige controles van de gegevenskwaliteit in de database. De waarnemers zullen brondocumenten beoordelen om te verifiëren of ze consistent zijn met de onderzoeksgegevens die zijn vastgelegd in een elektronisch casusrapportformulier (eCRF) volgens op risico gebaseerde monitoring. Onderzoekers en ander verantwoordelijk personeel moeten beschikbaar zijn tijdens de controlebezoeken, eventuele audits en inspecties en moeten voldoende tijd besteden aan deze processen.

Ethische overwegingen

De studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met het protocol, toepasselijke wettelijke vereisten zoals en de ethische principes van de Verklaring van Helsinki zoals aangenomen door de 18e World Medical Assembly in Helsinki, Finland, in 1964 en latere versies. De studie is goedgekeurd door de Regional Ethical Review Board van Uppsala, Zweden (DNr 2017-210B) en het Swedish Medical Products Agency (EudraCT nr: 2017-001507-76).

Meldingsprocedures voor ongewenste voorvallen (AE) en ernstige ongewenste voorvallen (SAE)

Alleen AE en SAE die niet worden beschouwd als verwachte tekenen en symptomen en die verband houden met de eindpunten of bekende bijwerkingen van het onderzoeksgeneesmiddel, zullen in dit onderzoek worden gerapporteerd. Gebeurtenissen gedefinieerd als eindpunten in het onderzoek (bijv. overlijden door alle oorzaken (cardiovasculaire gebeurtenissen die ziekenhuisopname vereisen of COPD-exacerbaties) worden niet gerapporteerd als AE. Dit betekent dat andere klinische tekenen en symptomen, die door de patiënt zijn gemeld en door de onderzoeker zijn waargenomen en naar de mening van de onderzoeker onverwacht zijn in relatie tot de daadwerkelijke diagnose, zullen worden gerapporteerd.

Meldprocedure Suspected Unexpected Serious Adverse Event (SUSAR).

Als de verantwoordelijke onderzoeker oordeelt dat de SAE drugsgerelateerd en onverwacht is (SUSAR), moet de gebeurtenis binnen één werkdag aan de opdrachtgever worden gemeld. SUSAR's zullen worden gerapporteerd met behulp van het formulier van de Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i) die naar het Medical Products Agency zal worden gestuurd, aangezien de sponsor niet in staat is om elektronisch te rapporteren aan de EudraVigilance-database. De sponsor is verantwoordelijk voor informatie aan alle betrokken onderzoekers bij het onderzoek.

Jaarverslag

Een veiligheidsrapport, inclusief beoordeling van de algehele veiligheid en alle gerapporteerde SUSAR's, zal jaarlijks worden ingediend bij de regelgevende instanties en op verzoek bij de ethische commissie.