Beta-bloccanti per pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva

Finalità e scopi

Lo scopo generale del nostro studio è esaminare il beneficio della terapia generale con beta-bloccanti su importanti misure orientate al paziente nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Il nostro obiettivo principale è esaminare se il trattamento con beta-bloccanti in pazienti con BPCO e nessuna malattia cardiaca concomitante al basale può prevenire i ricoveri dovuti a malattie cardiovascolari, riacutizzazioni di BPCO e morte.

Sfondo

Nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e condizioni cardiovascolari concomitanti, i beta-bloccanti cardioselettivi riducono la mortalità e possono essere utilizzati senza effetti negativi significativi sulla funzionalità polmonare o sui sintomi respiratori. Studi osservazionali indicano che la terapia con beta-bloccanti nella BPCO, anche senza malattia cardiovascolare conclamata, è associata a un ridotto rischio di mortalità e di riacutizzazioni della BPCO.

Domande di ricerca

Primario: il trattamento con metoprololo a una dose mirata di 100 mg in aggiunta alle cure standard riduce in modo statisticamente significativo il tasso a un anno di una misura composita di morte, riacutizzazioni della BPCO o ospedalizzazione a causa di un evento cardiovascolare, in pazienti con BPCO e senza malattia cardiovascolare alla base? Secondario: il trattamento con metoprololo a una dose mirata di 100 mg in aggiunta alle cure standard: -diminuisce il tasso di morte a un anno (per tutte le cause e per causa specifica), nei pazienti con BPCO e nessuna malattia cardiovascolare al basale? -diminuire il tasso di riacutizzazioni a un anno, nei pazienti con BPCO e nessuna malattia cardiovascolare al basale? -diminuire il tasso di ospedalizzazione a un anno per infarto del miocardio, angina pectoris, insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale o altre forme di aritmia, ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o emorragia cerebrale in pazienti con BPCO e nessuna malattia cardiovascolare al basale?

Progettazione dello studio

Si tratta di uno studio clinico controllato randomizzato (RCCT) con un approccio pragmatico, ovvero uno studio caratterizzato da un numero minimo di criteri di inclusione ed esclusione, un numero ridotto di visite di follow-up, una ridotta complessità alle visite e un intervento che è in aggiunta alle cure standard ma senza controllo con placebo (Figura 1). Le lettere di invito vengono inviate a tutti i pazienti, gestiti presso il Dipartimento di Medicina Respiratoria dell'Ospedale Universitario di Orebro o centri di assistenza sanitaria primaria nella Regione Orebro County, con una diagnosi medica di BPCO, senza codici di Classificazione Internazionale delle Malattie (ICD) per le malattie cardiovascolari e nessuna terapia beta-bloccante presente.

L'inclusione e il follow-up avverranno presso il Centro di supporto alla ricerca clinica di Orebro. Inoltre, diversi altri centri svedesi per le sperimentazioni cliniche hanno accettato di partecipare allo studio.

L'intervento con metoprololo alla dose mirata di 100 mg viene prescritto elettronicamente tramite il sistema ordinario di registrazione, e con aggravio economico del progetto a meno che il paziente non sia già parte della tutela ad alto costo per i farmaci. Un totale di 1700 pazienti sarà randomizzato a cure o interventi standard.

Dimensione stimata del campione e potenza statistica

La dimensione del campione è calcolata sulla base di: 1) un rischio complessivo stimato di morte a 1 anno dell'1% in questa coorte mista di pazienti con vari stadi di BPCO, 2) un rischio a 1 anno di riacutizzazioni della BPCO del 20% e 3 ) un rischio a 1 anno di infarto del miocardio, fibrillazione atriale, altre aritmie, scompenso cardiaco, ictus, TIA o emorragia cerebrale che porta all'ospedalizzazione del 2%. L'endpoint primario combinato a 1 anno è stimato al 23% (probabilità di sopravvivenza attesa di 0,77) per gli individui randomizzati alle normali cure standard. Con un livello alfa bilaterale del 5% e una potenza statistica impostata all'80%, sono necessari 763 pazienti in ciascun gruppo (totale n=1526) per rilevare una riduzione del 25% dell'endpoint primario nel gruppo dei beta-bloccanti, corrispondente a un rischio rapporto di 0,75. Per il controllo degli abbandoni e dei passaggi da un gruppo all'altro saranno inclusi 1700 pazienti.

Piano di analisi statistica

Analisi secondo il principio dell'intenzione di trattare. Le differenze tra i gruppi nei punti tempo-fine-evento saranno valutate utilizzando il log-rank test, la metodologia Kaplan-Meier e il modello di rischio proporzionale di Cox. Le differenze tra i gruppi di studio saranno valutate con test t non appaiati su scala originale o scala logaritmica, a seconda dei casi. Le variabili ordinali saranno valutate con il test chi-2 per il trend o il test U di Mann-Whitney, e il test chi-quadro di Pearson o il test esatto di Fisher saranno usati per testare le differenze tra le proporzioni. Verranno effettuate analisi di sottogruppo per i pazienti con una frequenza cardiaca a riposo <80 vs. ≥80 battiti al minuto.

Procedura di randomizzazione e banca dati di studio

Dopo il consenso informato scritto, la randomizzazione viene eseguita con un'allocazione 1:1 utilizzando la pagina web del sistema Smart Trial. All'interno del sistema Smart-Trial verrà generato un database dello studio con tutti i pazienti inclusi nello studio. L'identità dei pazienti sarà sempre riservata.

Monitoraggio

In conformità con i principi dell'International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use - Good Clinical Practice (ICH-GCP), il monitoraggio dello studio sarà organizzato dallo Sponsor e avverrà in loco prima, durante e dopo il percorso. Durante lo studio, i monitor avranno contatti regolari con il sito dello studio per garantire che lo studio sia condotto e documentato correttamente in conformità con il protocollo, le procedure operative standard (SOP), l'ICH-GCP e i requisiti normativi applicabili.

Il numero di visite di monitoraggio avverrà durante lo studio. La parte principale del monitoraggio sarà centralizzata mediante controlli regolari della qualità dei dati nel database. I monitor esamineranno i documenti di origine per la verifica della coerenza con i dati dello studio registrati in un modulo di segnalazione elettronica (eCRF) in base al monitoraggio basato sul rischio. Gli investigatori e altro personale responsabile devono essere disponibili durante le visite di monitoraggio, gli eventuali audit e le ispezioni e devono dedicare tempo sufficiente a questi processi.

Considerazioni etiche

Lo studio sarà condotto in conformità con il protocollo, i requisiti normativi applicabili come e i principi etici della Dichiarazione di Helsinki adottata dalla 18a Assemblea medica mondiale a Helsinki, Finlandia, nel 1964 e versioni successive. Lo studio è approvato dal Regional Ethical Review Board di Uppsala, Svezia (DNr 2017-210B) e dall'Agenzia svedese per i prodotti medici (EudraCT n.: 2017-001507-76).

Procedure di segnalazione degli eventi avversi (AE) e degli eventi avversi gravi (SAE)

In questo studio verranno riportati solo gli eventi avversi e gli eventi avversi che non sono considerati segni e sintomi attesi e correlati agli endpoint o agli effetti collaterali noti del farmaco in studio. Eventi definiti come endpoint nello studio (ad es. la morte per tutte le cause (eventi cardiovascolari che richiedono il ricovero in ospedale o riacutizzazioni della BPCO) non sarà segnalata come evento avverso. Ciò significa che verranno riportati altri segni e sintomi clinici, che sono riportati dal paziente e osservati dallo sperimentatore e, secondo l'opinione dello sperimentatore, sono inaspettati in relazione alla diagnosi effettiva.

Procedura di segnalazione di Sospetto Evento Avverso Serio Imprevisto (SUSAR).

Se l'investigatore responsabile giudica il SAE correlato al farmaco e inatteso (SUSAR), l'evento deve essere segnalato allo sponsor entro un giorno lavorativo. Le SUSAR saranno segnalate utilizzando il modulo del Consiglio per le organizzazioni internazionali delle scienze mediche (CIOMS) (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i) che sarà inviato all'Agenzia per i prodotti medici, poiché lo sponsor non è in grado di effettuare segnalazioni elettroniche al database EudraVigilance. Lo sponsor è responsabile delle informazioni a tutti i ricercatori coinvolti nello studio.

Rapporto annuale

Un rapporto sulla sicurezza, comprendente la valutazione della sicurezza complessiva e tutte le SUSAR segnalate, sarà presentato annualmente alle autorità di regolamentazione e, se richiesto, al comitato etico.