Betablockerare för patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom

Syfte och mål

Det övergripande syftet med vår studie är att undersöka nyttan av generell betablockerare på viktiga patientinriktade åtgärder vid kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL). Vårt primära syfte är att undersöka om behandling med betablockerare hos patienter med KOL och ingen komorbid hjärtsjukdom vid baslinjen kan förhindra sjukhusinläggningar på grund av hjärt-kärlsjukdomar, KOL-exacerbationer och dödsfall.

Bakgrund

Hos patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) och samtidiga kardiovaskulära tillstånd minskar kardioselektiva betablockerare dödligheten och kan användas utan betydande negativa effekter på lungfunktion eller andningssymtom. Observationsstudier indikerar att betablockerare vid KOL även utan uppenbar hjärt-kärlsjukdom är associerad med minskad risk för dödlighet och KOL-exacerbationer.

Forskningsfrågor

Primär: Minskar behandling med metoprolol i en avsedd dos på 100 mg utöver standardvård statistiskt signifikant ettårsfrekvensen av ett sammansatt mått på dödsfall, KOL-exacerbationer eller sjukhusvistelse på grund av en kardiovaskulär händelse, hos patienter med KOL och ingen kardiovaskulär sjukdom vid baslinjen? Sekundärt: Minskar behandling med metoprolol i en avsedd dos på 100 mg utöver standardvård: -minskar ettårsfrekvensen av ett dödsfall (all orsak och orsaksspecifik), hos patienter med KOL och ingen kardiovaskulär sjukdom vid baslinjen? -minska antalet exacerbationer under ett år hos patienter med KOL och ingen hjärt-kärlsjukdom vid baslinjen? -minska antalet sjukhusvistelser på ett år för hjärtinfarkt, angina pectoris, hjärtsvikt, förmaksflimmer eller andra former av arytmi, stroke, transient ischemisk attack (TIA) eller hjärnblödning hos patienter med KOL och ingen kardiovaskulär sjukdom vid baslinjen?

Studera design

Detta är en randomiserad kontrollerad klinisk prövning (RCCT) med ett pragmatiskt förhållningssätt, det vill säga en studie som kännetecknas av ett minimerat antal inklusions- och uteslutningskriterier, ett minskat antal uppföljningsbesök, en minskad komplexitet vid besöken och en intervention som är utöver standardvård men utan placebokontroll (Figur 1). Inbjudningsbrev skickas till alla patienter, som hanteras på avdelningen för andningsmedicin vid Örebro Universitetssjukhus eller primärvårdscentraler i Region Örebro län, med läkares diagnos KOL, inga International Classification of Diseases (ICD) koder för hjärt- och kärlsjukdomar och ingen nuvarande betablockerare.

Inkludering och uppföljning kommer att ske vid Clinical Research Support Centre i Örebro. Dessutom har flera andra svenska centra för kliniska prövningar tackat ja till att delta i studien.

Insatsen med metoprolol vid en riktad dos på 100 mg ordineras elektroniskt genom det ordinarie journalsystemet, och med ekonomisk belastning av projektet om inte patienten redan ingår i högkostnadsskyddet för läkemedel. Totalt kommer 1700 patienter att randomiseras till standardvård eller intervention.

Uppskattad urvalsstorlek och statistisk styrka

Provstorleken beräknas på basis av: 1) en uppskattad total 1-årsrisk för dödsfall på 1 % i denna blandade kohort av patienter med olika stadier av KOL, 2) en 1-års risk för KOL-exacerbationer på 20 % och 3 ) en 1-års risk för hjärtinfarkt, förmaksflimmer, andra arytmier, hjärtsvikt, stroke, TIA eller hjärnblödning som leder till sjukhusvistelse på 2 %. Det kombinerade 1-åriga primära effektmåttet uppskattas till 23 % (förväntad överlevnadssannolikhet på 0,77) för individer som randomiserats till vanlig standardvård. Med en 5 % dubbelsidig alfanivå och statistisk effekt inställd på 80 %, behövs 763 patienter i varje grupp (totalt n=1526) för att upptäcka en 25 % minskning av den primära endpointen i betablockeraregruppen, vilket motsvarar en fara förhållandet 0,75. För att kontrollera för avhopp och övergång från den ena gruppen till den andra kommer 1700 patienter att inkluderas.

Statistisk analysplan

Analys enligt intention-to-treat-principen. Skillnader mellan grupper i tid-till-händelsens slutpunkter kommer att bedömas med hjälp av log-rank test, Kaplan-Meier metodik och Cox proportional hazard model. Skillnader mellan studiegrupper kommer att bedömas med oparade t-test på originalskala eller log-skala efter behov. Ordinalvariabler kommer att bedömas med chi-2-test för trend eller Mann-Whitney U-test, och Pearsons chi-kvadrattest eller Fishers exakta test kommer att användas för att testa skillnader mellan proportioner. Undergruppsanalyser kommer att utföras för patienter med en vilopuls på <80 vs. ≥80 slag per minut.

Randomiseringsförfarande och och studiedatabas

Efter skriftligt informerat samtycke utförs randomisering med en 1:1-tilldelning med hjälp av Smart Trial-systemets webbsida. En studiedatabas med alla patienter som ingår i studien kommer att genereras inom Smart-Trial-systemet. Patienternas identitet kommer alltid att vara konfidentiell.

Övervakning

I enlighet med principerna för International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use - Good Clinical Practice (ICH-GCP), kommer övervakning av studien att arrangeras av sponsorn och ske på plats före, under och efter leden. Under studien kommer övervakare att ha regelbundna kontakter med studieplatsen för att säkerställa att studien genomförs och dokumenteras korrekt i enlighet med protokollet, Standard Operating Procedures (SOPs), ICH-GCP och tillämpliga regulatoriska krav.

Antalet övervakningsbesök kommer att ske under hela försöket. Huvuddelen av övervakningen kommer att centraliseras genom regelbundna kontroller av datakvaliteten i databasen. Övervakarna kommer att granska källdokument för verifiering av överensstämmelse med studiedata som registrerats i ett elektroniskt fallrapportformulär (eCRF) enligt riskbaserad övervakning. Utredare och annan ansvarig personal måste finnas tillgängliga under övervakningsbesöken, eventuella revisioner och inspektioner och bör ägna tillräcklig tid åt dessa processer.

Etiska betänkligheter

Studien kommer att genomföras i enlighet med protokollet, tillämpliga regulatoriska krav såsom och de etiska principerna i Helsingforsdeklarationen som antogs av den 18:e världsmedicinska församlingen i Helsingfors, Finland, 1964 och efterföljande versioner. Studien är godkänd av Regionala etikprövningsnämnden i Uppsala, Sverige (DNr 2017-210B) och Läkemedelsverket (EudraCT nr: 2017-001507-76).

Rapporteringsrutiner för biverkningar (AE) och allvarliga biverkningar (SAE)

Endast AE och SAE som inte anses vara förväntade tecken och symtom och relaterade till endpoints eller kända biverkningar från studieläkemedlet kommer att rapporteras i denna studie. Händelser definierade som effektmått i studien (t.ex. dödsfall av alla orsaker (kardiovaskulära händelser som kräver sjukhusvistelse eller KOL-exacerbationer) kommer inte att rapporteras som AE. Detta innebär att andra kliniska tecken och symtom, som rapporteras av patienten och observeras av utredaren, och enligt utredarens uppfattning är oväntade i förhållande till faktisk diagnos, kommer att rapporteras.

Rapporteringsförfarande för misstänkt oväntat allvarligt biverkning (SUSAR).

Om den ansvariga utredaren bedömer SAE som drogrelaterat och oväntat (SUSAR) måste händelsen rapporteras till sponsorn inom en arbetsdag. SUSAR kommer att rapporteras med hjälp av formuläret Council for International Organisations of Medical Sciences (CIOMS) (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i) som kommer att skickas till Läkemedelsverket, eftersom sponsor inte kan rapportera elektroniskt till EudraVigilance-databasen. Sponsorn ansvarar för information till alla inblandade utredare i studien.

Årlig rapport

En säkerhetsrapport, inklusive bedömning av den övergripande säkerheten och alla rapporterade SUSARs, kommer att lämnas in årligen till tillsynsmyndigheterna och på begäran till den etiska kommittén.