Betablokkere til pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom

Formål og mål

Det overordnede formålet med vår studie er å undersøke nytten av generell betablokkerbehandling på viktige pasientrettede tiltak ved kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS). Vårt primære mål er å undersøke om behandling med betablokkere hos pasienter med KOLS og ingen komorbid hjertesykdom ved baseline kan forhindre sykehusinnleggelser på grunn av hjerte- og karsykdommer, KOLS-eksaserbasjoner og død.

Bakgrunn

Hos pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og samtidige kardiovaskulære tilstander reduserer kardioselektive betablokkere dødeligheten og kan brukes uten signifikante negative effekter på lungefunksjon eller luftveissymptomer. Observasjonsstudier indikerer at betablokkerbehandling ved KOLS, selv uten åpenhjertig kardiovaskulær sykdom, er assosiert med redusert risiko for dødelighet og KOLS-eksaserbasjoner.

Forskningsspørsmål

Primær: Reduserer behandling med metoprolol i en målrettet dose på 100 mg i tillegg til standardbehandling statistisk signifikant ettårsraten for et sammensatt mål på død, KOLS-eksaserbasjoner eller sykehusinnleggelse på grunn av en kardiovaskulær hendelse, hos pasienter med KOLS og ingen kardiovaskulær sykdom ved baseline? Sekundært: Gjør behandling med metoprolol med en målrettet dose på 100 mg i tillegg til standardbehandling: -redusere ettårsraten for et dødsfall (alle årsak og årsaksspesifikke), hos pasienter med KOLS og ingen kardiovaskulær sykdom ved baseline? -redusere ett års frekvensen av eksaserbasjoner, hos pasienter med KOLS og ingen hjerte- og karsykdommer ved baseline? -redusere ett års sykehusinnleggelsesraten for hjerteinfarkt, angina pectoris, hjertesvikt, atrieflimmer eller andre former for arytmi, hjerneslag, forbigående iskemisk angrep (TIA) eller hjerneblødning hos pasienter med KOLS og ingen kardiovaskulær sykdom ved baseline?

Studere design

Dette er en randomisert kontrollert klinisk studie (RCCT) med en pragmatisk tilnærming, det vil si en studie preget av et minimert antall inklusjons- og eksklusjonskriterier, redusert antall oppfølgingsbesøk, redusert kompleksitet ved besøkene, og en intervensjon som er tillegg til standardbehandling, men uten placebokontroll (figur 1). Invitasjonsbrev sendes til alle pasienter, administrert ved Institutt for luftveismedisin ved Örebro universitetssykehus eller primærhelsesenter i Region Örebro fylke, med leges diagnose KOLS, ingen International Classification of Diseases (ICD) koder for hjerte- og karsykdommer og ingen tilstedeværende betablokkerbehandling.

Inkludering og oppfølging vil skje ved Klinisk forskningsstøttesenter i Örebro. I tillegg har flere andre svenske sentre for kliniske studier akseptert å delta i studien.

Intervensjonen med metoprolol ved målrettet dose 100 mg foreskrives elektronisk gjennom ordinært journalsystem, og med økonomisk belastning av prosjektet med mindre pasienten allerede er en del av høykostnadsvernet for medisiner. Totalt 1700 pasienter vil randomiseres til standardbehandling eller intervensjon.

Estimert utvalgsstørrelse og statistisk styrke

Prøvestørrelsen er beregnet på grunnlag av: 1) en estimert total 1-års risiko for død på 1 % i denne blandede kohorten av pasienter med ulike stadier av KOLS, 2) en 1-års risiko for KOLS-eksaserbasjoner på 20 % og 3 ) 1 års risiko for hjerteinfarkt, atrieflimmer, andre arytmier, hjertesvikt, hjerneslag, TIA eller hjerneblødning som fører til sykehusinnleggelse på 2 %. Det kombinerte 1-årige primære endepunktet er estimert til 23 % (forventet overlevelsessannsynlighet på 0,77) for individer randomisert til vanlig standardbehandling. Med et 5 % tosidig alfanivå og statistisk kraft satt til 80 %, trengs 763 pasienter i hver gruppe (totalt n=1526) for å oppdage en 25 % reduksjon av det primære endepunktet i betablokkergruppen, tilsvarende en fare forhold på 0,75. For å kontrollere frafall og overgang fra en gruppe til den andre vil 1700 pasienter inkluderes.

Statistisk analyseplan

Analyse etter intention-to-treat-prinsippet. Forskjeller mellom grupper i tid-til-hendelse-endepunktene vil bli vurdert ved å bruke log-rank test, Kaplan-Meier metodikk og Cox proporsjonal hazard modell. Forskjeller mellom studiegruppene vil bli vurdert med uparrede t-tester på originalskala eller loggskala etter behov. Ordinalvariabler vil bli vurdert med chi-2-test for trend eller Mann-Whitney U-test, og Pearsons kjikvadrattest eller Fishers eksakte test vil bli brukt for å teste forskjeller mellom proporsjoner. Undergruppeanalyser vil bli utført for pasienter med hvilepuls <80 vs. ≥80 slag per minutt.

Randomiseringsprosedyre og og studiedatabase

Etter skriftlig informert samtykke utføres randomisering med en 1:1-allokering ved bruk av Smart Trial-systemets nettside. En studiedatabase med alle pasienter inkludert i studien vil bli generert i Smart-Trial-systemet. Pasientenes identitet vil alltid være konfidensiell.

Overvåkning

I samsvar med prinsippene til International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use - Good Clinical Practice (ICH-GCP), vil overvåking av studien arrangeres av sponsoren og finne sted på stedet før, under og etter løypa. I løpet av studien vil monitorer ha regelmessige kontakter med studiestedet for å sikre at studien utføres og dokumenteres riktig i samsvar med protokollen, standard driftsprosedyrer (SOPs), ICH-GCP og gjeldende regulatoriske krav.

Antall overvåkingsbesøk vil forekomme gjennom hele forsøket. Hoveddelen av overvåkingen vil bli sentralisert ved jevnlige kontroller av datakvaliteten i databasen. Monitorene vil gjennomgå kildedokumenter for verifisering av samsvar med studiedataene som er registrert i et elektronisk case report form (eCRF) i henhold til risikobasert overvåking. Etterforskere og annet ansvarlig personell må være tilgjengelig under overvåkingsbesøkene, eventuelle revisjoner og inspeksjoner og bør vie tilstrekkelig tid til disse prosessene.

Etiske vurderinger

Studien vil bli utført i samsvar med protokollen, gjeldende regulatoriske krav som og de etiske prinsippene i Helsinki-erklæringen som ble vedtatt av den 18. verdensmedisinske forsamlingen i Helsingfors, Finland, i 1964 og påfølgende versjoner. Studien er godkjent av det regionala etiske prövningsrådet i Uppsala, Sverige (DNr 2017-210B) og det svenske legemiddelverket (EudraCT nr: 2017-001507-76).

Rapporteringsprosedyrer for uønskede hendelser (AE) og alvorlige uønskede hendelser (SAE)

Bare AE og SAE som ikke anses som forventede tegn og symptomer og relatert til endepunktene eller kjente bivirkninger fra studiemedikamentet vil bli rapportert i denne studien. Hendelser definert som endepunkter i studien (f.eks. dødsfall av alle årsaker (kardiovaskulære hendelser som krever sykehusinnleggelse eller KOLS-eksaserbasjoner) vil ikke bli rapportert som AE. Dette betyr at andre kliniske tegn og symptomer, som rapporteres av pasienten og observeres av utrederen, og etter utrederens oppfatning er uventede i forhold til faktisk diagnose, vil bli rapportert.

Rapporteringsprosedyre for mistenkt uventet alvorlig bivirkning (SUSAR).

Hvis den ansvarlige etterforskeren vurderer SAE som narkotikarelatert og uventet (SUSAR), må hendelsen rapporteres til sponsor innen én arbeidsdag. SUSAR-er vil bli rapportert ved å bruke skjemaet Council for International Organisations of Medical Sciences (CIOMS) (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i) som vil bli sendt til Legemiddelverket, siden sponsor ikke kan rapportere elektronisk til EudraVigilance-databasen. Sponsoren er ansvarlig for informasjon til alle involverte etterforskere i studien.

Årlig rapport

En sikkerhetsrapport, inkludert vurdering av generell sikkerhet og alle rapporterte SUSARer, vil bli sendt årlig til reguleringsmyndighetene og hvis det blir bedt om det til Etikkkomiteen.