Beta-blokátory pacientům s chronickou obstrukční plicní nemocí

Účel a cíle

Celkovým účelem naší studie je prozkoumat přínos obecné terapie betablokátory na důležitá opatření zaměřená na pacienta u chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN). Naším primárním cílem je prověřit, zda léčba betablokátory u pacientů s CHOPN a bez přidruženého srdečního onemocnění na začátku může zabránit hospitalizacím z důvodu kardiovaskulárních onemocnění, exacerbací CHOPN a úmrtí.

Pozadí

U pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) a souběžnými kardiovaskulárními onemocněními snižují kardioselektivní betablokátory mortalitu a lze je použít bez významných negativních účinků na plicní funkce nebo respirační symptomy. Observační studie ukazují, že léčba betablokátory u CHOPN i bez zjevného kardiovaskulárního onemocnění je spojena se sníženým rizikem mortality a exacerbací CHOPN.

Výzkumné otázky

Primární: Snižuje léčba metoprololem v cílové dávce 100 mg navíc ke standardní péči statisticky významně jednoroční míru složené míry úmrtí, exacerbací CHOPN nebo hospitalizace v důsledku kardiovaskulární příhody u pacientů s CHOPN a bez kardiovaskulárního onemocnění na základní linii? Sekundární: Snižuje léčba metoprololem v cílové dávce 100 mg navíc ke standardní péči: -snižuje roční míru úmrtí (všech příčin a specifických příčin) u pacientů s CHOPN a bez kardiovaskulárního onemocnění na začátku? -snížit roční četnost exacerbací u pacientů s CHOPN a bez kardiovaskulárního onemocnění na začátku? -snížit roční počet hospitalizací pro infarkt myokardu, anginu pectoris, srdeční selhání, fibrilaci síní nebo jiné formy arytmie, cévní mozkovou příhodu, tranzitorní ischemickou ataku (TIA) nebo mozkové krvácení u pacientů s CHOPN a bez kardiovaskulárního onemocnění na začátku?

Studovat design

Jedná se o randomizovanou kontrolovanou klinickou studii (RCCT) s pragmatickým přístupem, tj. studii charakterizovanou minimalizovaným počtem kritérií pro zařazení a vyloučení, sníženým počtem následných návštěv, sníženou složitostí návštěv a intervencí, která je doplňková ke standardní péči, ale bez kontroly placebem (obrázek 1). Zvací dopisy jsou zasílány všem pacientům spravovaným na Klinice respirační medicíny Fakultní nemocnice v Orebro nebo na střediscích primární zdravotní péče v regionu Orebro County, s diagnózou lékaře CHOPN, bez kódů Mezinárodní klasifikace nemocí (ICD) pro kardiovaskulární onemocnění a žádná současná léčba beta-blokátory.

Zařazení a sledování bude probíhat v Centru podpory klinického výzkumu v Orebro. Kromě toho několik dalších švédských center pro klinické studie přijalo účast ve studii.

Intervence metoprololem v cílové dávce 100 mg je předepisována elektronicky prostřednictvím běžného evidenčního systému as finanční zátěží projektu, pokud již pacient není součástí vysokonákladové ochrany na léky. Celkem 1700 pacientů bude randomizováno ke standardní péči nebo intervenci.

Odhadovaná velikost vzorku a statistická síla

Velikost vzorku se vypočítá na základě: 1) odhadovaného celkového ročního rizika úmrtí 1 % v této smíšené kohortě pacientů s různými stádii CHOPN, 2) ročního rizika exacerbací CHOPN 20 % a 3 ) 1leté riziko infarktu myokardu, fibrilace síní, jiných arytmií, srdečního selhání, cévní mozkové příhody, TIA nebo mozkového krvácení vedoucí k hospitalizaci 2 %. Kombinovaný 1letý primární cílový ukazatel se odhaduje na 23 % (očekávaná pravděpodobnost přežití 0,77) u jedinců randomizovaných k obvyklé standardní péči. S 5% hladinou oboustranného alfa a statistickou silou nastavenou na 80% je zapotřebí 763 pacientů v každé skupině (celkem n=1526) k detekci 25% snížení primárního cílového bodu ve skupině s betablokátory, což odpovídá riziku poměr 0,75. Za účelem kontroly výpadků a přechodu z jedné skupiny do druhé bude zahrnuto 1700 pacientů.

Plán statistické analýzy

Analýza podle principu intence-to-treat. Rozdíly mezi skupinami v bodech času do konce události budou posouzeny pomocí log-rank testu, Kaplan-Meierovy metodologie a Coxova proporcionálního modelu nebezpečí. Rozdíly mezi studijními skupinami budou posouzeny nepárovými t-testy na původní škále nebo logaritmické škále podle potřeby. Ordinální proměnné budou hodnoceny chi-2 testem pro trend nebo Mann-Whitney U testem a Pearsonův chí-kvadrát test nebo Fisherův exaktní test budou použity k testování rozdílů mezi proporcemi. Analýzy podskupin budou provedeny u pacientů s klidovou srdeční frekvencí <80 vs. ≥80 tepů za minutu.

Randomizační procedura a studijní databáze

Následná randomizace s písemným informovaným souhlasem je provedena s alokací 1:1 pomocí webové stránky systému Smart Trial. V systému Smart-Trial bude generována databáze studijních dat se všemi pacienty zařazenými do studie. Totožnost pacientů bude vždy důvěrná.

Sledování

V souladu s principy Mezinárodní rady pro harmonizaci technických požadavků na léčiva pro humánní použití – Správná klinická praxe (ICH-GCP) bude sledování studie zajišťováno sponzorem a bude probíhat na místě před, během a po stezce. Během studie budou mít monitorující pravidelné kontakty s místem studie, aby se zajistilo, že studie je prováděna a řádně dokumentována v souladu s protokolem, standardními operačními postupy (SOP), ICH-GCP a platnými regulačními požadavky.

Počet monitorovacích návštěv bude probíhat během pokusu. Hlavní část monitoringu bude centralizována pravidelnými kontrolami kvality dat v databázi. Inspektoři zkontrolují zdrojové dokumenty za účelem ověření souladu s údaji studie zaznamenanými v elektronickém formuláři případové zprávy (eCRF) podle monitorování založeného na riziku. Během monitorovacích návštěv, případných auditů a kontrol musí být k dispozici vyšetřovatelé a další odpovědní pracovníci a měli by těmto procesům věnovat dostatek času.

Etické úvahy

Studie bude provedena v souladu s protokolem, platnými regulačními požadavky, jako jsou etické zásady Helsinské deklarace přijaté 18. Světovým lékařským shromážděním v Helsinkách ve Finsku v roce 1964, a následující verze. Studii schválila Regionální rada pro etické hodnocení v Uppsale, Švédsko (DNr 2017-210B) a Švédská agentura pro léčivé přípravky (EudraCT č: 2017-001507-76).

Postupy hlášení nežádoucích příhod (AE) a závažných nežádoucích příhod (SAE)

V této studii budou uvedeny pouze AE a SAE, které nejsou považovány za očekávané známky a symptomy a související s koncovými body nebo známými vedlejšími účinky studovaného léku. Události definované jako koncové body studie (např. úmrtí ze všech příčin (kardiovaskulární příhody vyžadující hospitalizaci nebo exacerbace CHOPN) nebudou hlášeny jako AE. To znamená, že budou hlášeny další klinické příznaky a symptomy, které jsou hlášeny pacientem a pozorovány zkoušejícím a podle názoru zkoušejícího jsou neočekávané ve vztahu ke skutečné diagnóze.

Postup hlášení suspected Unexpected Serious Adverse Event (SUSAR).

Pokud odpovědný zkoušející vyhodnotí SAE jako související s drogou a neočekávanou (SUSAR), událost musí být nahlášena zadavateli do jednoho pracovního dne. SUSAR budou hlášeny pomocí formuláře Rady pro mezinárodní organizace lékařských věd (CIOMS) (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i) které budou zaslány Agentuře pro léčivé přípravky, protože zadavatel není schopen podávat zprávy elektronicky do databáze EudraVigilance. Zadavatel je odpovědný za informace všem zkoušejícím zapojeným do studie.

Výroční zpráva

Bezpečnostní zpráva, včetně posouzení celkové bezpečnosti a všech hlášených SUSAR, bude každoročně předkládána regulačním orgánům a na požádání i Etické komisi.