Betablokkere til patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom

Formål og mål

Det overordnede formål med vores undersøgelse er at undersøge fordelene ved generel betablokkerbehandling på vigtige patientorienterede tiltag ved kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL). Vores primære mål er at undersøge, om behandling med betablokkere hos patienter med KOL og ingen komorbid hjertesygdom ved baseline kan forhindre indlæggelser på grund af hjerte-kar-sygdomme, KOL-eksacerbationer og død.

Baggrund

Hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) og samtidige kardiovaskulære tilstande reducerer kardioselektive betablokkere dødeligheden og kan anvendes uden væsentlige negative effekter på lungefunktionen eller luftvejssymptomer. Observationsstudier indikerer, at betablokkerbehandling ved KOL, selv uden åbenlys kardiovaskulær sygdom, er forbundet med reduceret risiko for dødelighed og KOL-eksacerbationer.

Forskningsspørgsmål

Primær: Reducerer behandling med metoprolol i en målrettet dosis på 100 mg ud over standardbehandling statistisk signifikant frekvensen på et år af et sammensat mål for død, KOL-eksacerbationer eller indlæggelse på grund af en kardiovaskulær hændelse, hos patienter med KOL og ingen kardiovaskulær sygdom ved baseline? Sekundært: Reducerer behandling med metoprolol med en målrettet dosis på 100 mg ud over standardbehandling: -reducerer antallet af dødsfald på et år (alle årsager og årsagsspecifikke), hos patienter med KOL og ingen kardiovaskulær sygdom ved baseline? -reducere et års frekvens af eksacerbationer hos patienter med KOL og ingen hjerte-kar-sygdom ved baseline? -nedsætte antallet af indlæggelser på et år for myokardieinfarkt, angina pectoris, hjertesvigt, atrieflimren eller andre former for arytmi, slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald (TIA) eller hjerneblødning hos patienter med KOL og ingen hjerte-kar-sygdom ved baseline?

Studere design

Dette er et randomiseret kontrolleret klinisk forsøg (RCCT) med en pragmatisk tilgang, det vil sige en undersøgelse karakteriseret ved et minimeret antal inklusions- og eksklusionskriterier, et reduceret antal opfølgningsbesøg, en reduceret kompleksitet ved besøgene og en intervention, der er som supplement til standardbehandling, men uden placebokontrol (figur 1). Invitationsbreve sendes til alle patienter, administreret på Åndedrætsmedicinsk Afdeling på Ørebro Universitetshospital eller primære sundhedscentre i Region Ørebro Amt, med lægediagnose KOL, ingen International Classification of Diseases (ICD) koder for hjerte-kar-sygdomme og ingen nuværende betablokkerbehandling.

Inklusion og opfølgning vil foregå på Klinisk Forskningsstøttecenter i Ørebro. Derudover har flere andre svenske centre for kliniske forsøg accepteret at deltage i undersøgelsen.

Indgrebet med metoprolol ved en målrettet dosis på 100 mg ordineres elektronisk gennem det ordinære journalsystem, og med økonomisk belastning af projektet, medmindre patienten allerede er en del af højomkostningsbeskyttelsen for medicin. I alt 1700 patienter vil blive randomiseret til standardbehandling eller intervention.

Estimeret stikprøvestørrelse og statistisk styrke

Prøvestørrelsen er beregnet på grundlag af: 1) en estimeret samlet 1-års risiko for død på 1 % i denne blandede kohorte af patienter med forskellige stadier af KOL, 2) en 1-årig risiko for KOL-eksacerbationer på 20 % og 3 ) en 1-års risiko for myokardieinfarkt, atrieflimren, andre arytmier, hjertesvigt, slagtilfælde, TIA eller hjerneblødning, der fører til hospitalsindlæggelse på 2 %. Det kombinerede 1-årige primære endepunkt er estimeret til 23 % (forventet overlevelsessandsynlighed på 0,77) for individer randomiseret til sædvanlig standardbehandling. Med et 5 % tosidet alfa-niveau og statistisk effekt sat til 80 %, er der behov for 763 patienter i hver gruppe (i alt n=1526) for at detektere en 25 % reduktion af det primære endepunkt i betablokkergruppen, svarende til en fare forhold på 0,75. For at kontrollere frafald og overgang fra den ene gruppe til den anden vil 1700 patienter blive inkluderet.

Statistisk analyseplan

Analyse efter intention-to-treat princippet. Forskelle mellem grupper i tid-til-hændelse-slutpunkterne vil blive vurderet ved hjælp af log-rank test, Kaplan-Meier metodologi og Cox proportional hazard model. Forskelle mellem undersøgelsesgrupper vil blive vurderet med uparrede t-tests på original skala eller log-skala, alt efter hvad der er relevant. Ordinalvariable vil blive vurderet med chi-2 test for trend eller Mann-Whitney U test, og Pearsons chi-square test eller Fishers eksakte test vil blive brugt til at teste forskelle mellem proportioner. Undergruppeanalyser vil blive udført for patienter med en hvilepuls på <80 vs. ≥80 slag i minuttet.

Randomiseringsprocedure og og undersøgelsesdatabase

Efter skriftligt informeret samtykke udføres randomisering med en 1:1 tildeling ved hjælp af Smart Trial-systemets webside. En undersøgelsesdatabase med alle patienter inkluderet i undersøgelsen vil blive genereret i Smart-Trial-systemet. Patienternes identitet vil altid være fortrolig.

Overvågning

I overensstemmelse med principperne for International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use - Good Clinical Practice (ICH-GCP), vil overvågning af undersøgelsen blive arrangeret af sponsoren og finde sted på stedet før, under og efter sporet. Under undersøgelsen vil monitorer have regelmæssige kontakter med undersøgelsesstedet for at sikre, at undersøgelsen udføres og dokumenteres korrekt i overensstemmelse med protokollen, Standard Operating Procedures (SOP'er), ICH-GCP og gældende lovkrav.

Antallet af overvågningsbesøg vil forekomme under hele forsøget. Hovedparten af ​​overvågningen vil blive centraliseret ved regelmæssig kontrol af datakvaliteten i databasen. Monitorerne vil gennemgå kildedokumenter for at verificere overensstemmelsen med undersøgelsesdataene, der er registreret i en elektronisk sagsrapportformular (eCRF) i henhold til risikobaseret overvågning. Efterforskere og andet ansvarligt personale skal være til rådighed under overvågningsbesøg, eventuelle audits og inspektioner og bør afsætte tilstrækkelig tid til disse processer.

Etiske overvejelser

Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med protokollen, gældende regulatoriske krav, såsom og de etiske principper i Helsinki-erklæringen som vedtaget af den 18. verdensmedicinske forsamling i Helsinki, Finland, i 1964 og efterfølgende versioner. Undersøgelsen er godkendt af Regional Ethical Review Board i Uppsala, Sverige (DNr 2017-210B) og den svenske medicinalstyrelsen (EudraCT nr: 2017-001507-76).

Rapporteringsprocedurer for bivirkninger (AE) og alvorlige bivirkninger (SAE)

Kun AE og SAE, der ikke betragtes som forventede tegn og symptomer og relateret til endepunkterne eller kendte bivirkninger fra undersøgelseslægemidlet, vil blive rapporteret i denne undersøgelse. Hændelser defineret som endepunkter i undersøgelsen (f.eks. dødsfald af alle årsager (kardiovaskulære hændelser, der kræver hospitalsindlæggelse eller KOL-eksacerbationer) vil ikke blive rapporteret som AE. Det betyder, at andre kliniske tegn og symptomer, som indberettes af patienten og observeres af investigator, og som efter investigators vurdering er uventede i forhold til den faktiske diagnose, vil blive rapporteret.

Rapporteringsprocedure for mistænkt uventet alvorlig bivirkning (SUSAR).

Hvis den ansvarlige efterforsker vurderer SAE som værende narkotikarelateret og uventet (SUSAR), skal begivenheden rapporteres til sponsoren inden for en arbejdsdag. SUSAR'er vil blive rapporteret ved hjælp af Council for International Organisations of Medical Sciences (CIOMS) formular (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i) som vil blive sendt til Lægemiddelstyrelsen, da sponsor ikke kan indberette elektronisk til EudraVigilance-databasen. Sponsoren er ansvarlig for information til alle involverede efterforskere i undersøgelsen.

Årsrapport

En sikkerhedsrapport, inklusive vurdering af den overordnede sikkerhed og alle indberettede SUSAR'er, vil blive indsendt årligt til de regulerende myndigheder og, hvis det anmodes om det, til den etiske komité.