Béta-blokkolók krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegek számára

Cél és célok

Tanulmányunk általános célja az általános béta-blokkoló terápia előnyeinek vizsgálata a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) betegközpontú kezelésében. Elsődleges célunk annak vizsgálata, hogy a COPD-ben szenvedő és a kiinduláskor nem társbetegségben szenvedő betegek béta-blokkolóval történő kezelésével megelőzhető-e a szív- és érrendszeri betegségek miatti kórházi kezelés, a COPD súlyosbodása és a halálozás.

Háttér

Krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) és egyidejű kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegeknél a kardioszelektív béta-blokkolók csökkentik a mortalitást, és a tüdőfunkcióra vagy a légzőszervi tünetekre gyakorolt ​​jelentős negatív hatás nélkül alkalmazhatók. Megfigyelési vizsgálatok azt mutatják, hogy a béta-blokkoló terápia COPD-ben még nyilvánvaló szív- és érrendszeri betegség nélkül is csökkenti a mortalitás és a COPD exacerbáció kockázatát.

Kutatási kérdések

Elsődleges: A 100 mg-os metoprolol-kezelés a szokásos ellátás mellett statisztikailag szignifikánsan csökkenti-e a halálozás, a COPD súlyosbodása vagy a kardiovaszkuláris esemény miatti kórházi kezelés egyéves arányát COPD-s és kardiovaszkuláris betegségben nem szenvedő betegeknél alaphelyzetben? Másodlagos: A metoprolol 100 mg-os céldózisú kezelés a szokásos ellátáson felül: -csökkenti-e a halálozás egyéves gyakoriságát (minden okból és októl függően) COPD-s betegeknél, akiknél a kiinduláskor nincs szív- és érrendszeri betegség? -Csökkenteni az exacerbációk egyéves gyakoriságát COPD-s betegeknél, akiknél a kiinduláskor nem volt szív- és érrendszeri betegség? - csökkenteni kell a szívinfarktus, angina pectoris, szívelégtelenség, pitvarfibrilláció vagy egyéb aritmia, stroke, tranziens ischaemiás roham (TIA) vagy agyvérzés miatti kórházi ápolási arányt egy évre COPD-ben szenvedő betegeknél, akiknél a vizsgálat kezdetén nem volt szív- és érrendszeri betegség?

Dizájnt tanulni

Ez egy randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat (RCCT), pragmatikus megközelítéssel, azaz egy olyan vizsgálat, amelyet minimális számú felvételi és kizárási kritérium, csökkentett számú utánkövetési vizit, a vizitek csökkentett összetettsége és egy olyan beavatkozás jellemez. kiegészíti a standard ellátást, de placebo kontroll nélkül (1. ábra). Meghívó leveleket küldenek minden olyan betegnek, akiket az Orebro Egyetemi Kórház Légzésgyógyászati ​​Osztályán vagy Orebro megye alapellátási központjain kezelnek, és akiknél az orvos COPD-t diagnosztizált, és nincs kardiovaszkuláris betegségek nemzetközi osztályozása (ICD) kódja. és nincs jelen béta-blokkoló terápia.

A bevonásra és a nyomon követésre az orebrói Klinikai Kutatási Támogatási Központban kerül sor. Emellett számos más svéd klinikai vizsgálati központ is elfogadta, hogy részt vegyen a vizsgálatban.

A 100 mg-os céldózisú metoprolollal történő beavatkozást a szokásos nyilvántartási rendszeren keresztül elektronikusan írják elő, a projekt anyagi terhével, kivéve, ha a beteg már részese a magas költségű gyógyszervédelemnek. Összesen 1700 beteget randomizálnak a szokásos ellátásra vagy beavatkozásra.

Becsült mintanagyság és statisztikai teljesítmény

A minta méretét a következők alapján számítják ki: 1) a COPD különböző stádiumaiban szenvedő betegek vegyes csoportjában a halálozás 1%-os becsült 1 éves kockázata, 2) a COPD exacerbációjának 1 éves kockázata 20% és 3 ) a szívinfarktus, a pitvarfibrilláció, egyéb szívritmuszavarok, szívelégtelenség, stroke, TIA vagy agyvérzés 1 éves kockázata 2%-os kórházi kezeléshez vezet. A kombinált 1 éves elsődleges végpont a becslések szerint 23% (a várható túlélési valószínűség 0,77) a szokásos standard ellátásba randomizált egyének esetében. 5%-os kétoldali alfa-szinttel és 80%-ra beállított statisztikai erővel minden csoportban 763 betegre van szükség (összesen n=1526) a béta-blokkolók csoportjában az elsődleges végpont 25%-os csökkenésének kimutatásához, ami egy veszélynek felel meg. aránya 0,75. A lemorzsolódás és az egyik csoportból a másikba való átlépés ellenőrzése érdekében 1700 beteget vonnak be.

Statisztikai elemzési terv

Elemzés a kezelési szándék elve szerint. A csoportok közötti különbségeket az esemény végének időpontjában a log-rank teszt, a Kaplan-Meier módszer és a Cox arányos kockázati modell segítségével értékeljük. A vizsgálati csoportok közötti különbségeket nem párosított t-próbákkal kell értékelni az eredeti skálán vagy a log skálán. Az ordinális változókat a chi-2 teszttel a trendhez vagy a Mann-Whitney U teszthez, a Pearson-féle khi-négyzet tesztet vagy Fisher-féle egzakt tesztet pedig az arányok közötti különbségek tesztelésére használják. Az alcsoport-elemzéseket azoknál a betegeknél végezzük el, akiknek a nyugalmi pulzusszáma <80 vs. ≥80 ütés/perc.

Randomizálási eljárás és tanulmányi adatbázis

Az írásos beleegyezést követően a véletlenszerűsítés 1:1 arányban történik a Smart Trial rendszer weboldalán. A Smart-Trial rendszerben létrejön egy vizsgálati adatbázis a vizsgálatban részt vevő összes pácienssel. A betegek személyazonossága mindig bizalmas lesz.

Monitoring

Az Emberi Felhasználásra szánt Gyógyszerkészítmények Műszaki Követelményeinek Harmonizációja Nemzetközi Tanács – Helyes Klinikai Gyakorlat (ICH-GCP) alapelveivel összhangban a vizsgálat nyomon követését a szponzor szervezi meg, és a helyszínen a nyomvonal előtt, alatt és után is megtörténik. A vizsgálat során a monitorozók rendszeres kapcsolatot tartanak fenn a vizsgálati hellyel annak biztosítása érdekében, hogy a vizsgálatot megfelelően lefolytatják és dokumentálják a protokollnak, a szabványos működési eljárásoknak (SOP), az ICH-GCP-nek és a vonatkozó szabályozási követelményeknek megfelelően.

A megfigyelési látogatások száma a vizsgálat teljes ideje alatt megtörténik. A nyomon követés nagy részét az adatbázisban található adatminőség rendszeres ellenőrzésével központosítják. A monitorozók áttekintik a forrásdokumentumokat, hogy ellenőrizzék a konzisztenciát az elektronikus esetjelentési űrlapon (eCRF) rögzített vizsgálati adatokkal, a kockázatalapú monitorozásnak megfelelően. A nyomozóknak és más felelős személyeknek rendelkezésre kell állniuk a megfigyelési látogatások, az esetleges auditok és vizsgálatok során, és elegendő időt kell fordítaniuk ezekre a folyamatokra.

Etikai megfontolások

A vizsgálatot a protokollnak, az alkalmazandó szabályozási követelményeknek, mint például a Helsinki Nyilatkozat etikai alapelveinek megfelelően hajtják végre, ahogyan azt a 18. Orvosi Világgyűlésen 1964-ben a finnországi Helsinkiben fogadták el, és az azt követő változatokat. A tanulmányt a svéd uppsalai Regionális Etikai Felülvizsgálati Testület (DNr 2017-210B) és a Svéd Gyógyászati ​​Termékügynökség (EudraCT-szám: 2017-001507-76) hagyta jóvá.

Jelentési eljárások nemkívánatos eseményekre (AE) és súlyos nemkívánatos eseményekre (SAE)

Ebben a vizsgálatban csak azokat az AE és SAE-ket jelentjük be, amelyek nem tekinthetők várt jeleknek és tüneteknek, és amelyek a vizsgálati gyógyszer végpontjaihoz vagy ismert mellékhatásaihoz kapcsolódnak. A vizsgálatban végpontként meghatározott események (pl. bármilyen okból bekövetkező haláleset (kórházi kezelést igénylő kardiovaszkuláris események vagy COPD exacerbáció) nem jelentenek mellékhatásként. Ez azt jelenti, hogy a beteg által jelentett és a vizsgáló által megfigyelt egyéb klinikai tünetek és tünetek, amelyek a vizsgáló véleménye szerint a tényleges diagnózishoz képest váratlanok, jelentésre kerülnek.

Feltételezett váratlan súlyos mellékhatás (SUSAR) bejelentési eljárás

Ha a felelős vizsgáló úgy ítéli meg, hogy az SAE kábítószerrel kapcsolatos és váratlan (SUSAR), az eseményt egy munkanapon belül jelenteni kell a megbízónak. A feltételezett, nem súlyos mellékhatásokat a Nemzetközi Orvostudományi Szervezetek Tanácsának (CIOMS) űrlapján kell jelenteni (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i) amelyet elküldenek a Gyógyászati ​​Termékügynökségnek, mivel a szponzor nem tud elektronikusan bejelenteni az EudraVigilance adatbázisba. A megbízó felelős a vizsgálatban részt vevő összes vizsgáló tájékoztatásáért.

Éves jelentés

Évente benyújtják a szabályozó hatóságoknak és kérésre az etikai bizottságnak egy biztonsági jelentést, amely tartalmazza az általános biztonság értékelését és az összes bejelentett feltételezett, súlyos mellékhatást.