Intratumoral injektion af autolog CD1c (BDCA-1)+ myDC, Avelumab og Ipilimumab Plus Systemisk Nivolumab (myDAvIpNi)

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersonen har givet informeret samtykke forud for påbegyndelse af undersøgelsesspecifikke aktiviteter/procedurer.
• Mand eller kvinde alder ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke
• Histologisk bekræftet fremskreden solid tumor, der ikke kan fjernes fuldstændigt kirurgisk
• Mislykkes al standard kurativ og livsforlængende terapi.
• Tilstedeværelse af metastatisk hud- eller lymfeknudesygdom, der er modtagelig for intratumoral injektion ved manuel palpation, UL eller CT-vejledning. Mindst én metastatisk læsion bør være modtagelig for en sikker post-injektionsbiopsi (ved kernenålebiopsi, delvis eller fuldstændig kirurgisk resektion).
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1
• Kandidat til intralæsionel terapi defineret som en af ​​følgende:
• Mindst 1 injicerbar hud- eller lymfeknudemetastatisk læsion med en længste diameter på ≥ 10 mm
• Multiple injicerbare tumorlæsioner, der tilsammen har en længste diameter på ≥ 10 mm injicerbar sygdom
• Tilstrækkelig organfunktion bestemt inden for 14 dage før indskrivning, defineret som følger:
• Hæmatologisk: absolut neutrofiltal ≥ 1500/mm3 (1,5x109/L), trombocyttal: ≥ 100.000/mm3 (7,5x109/L), hæmoglobin: ≥ 9 g/dL (uden behov for hæmatopoietisk vækstfaktor eller transfusionsstøtte)
• Nyre: serumkreatinin: 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), ELLER 24-timers kreatininclearance ≥ 60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 x ULN. (Bemærk: Kreatininclearance behøver ikke bestemmes, hvis baseline serumkreatinin er inden for normale grænser. Kreatininclearance skal beregnes efter institutionel standard).
• Lever: serum bilirubin: 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for et forsøgsperson med totalt bilirubinniveau > 1,5 x ULN, aspartataminotransferase (AST): 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN for individ med levermetastaser, alanin aminotransferase (ALT) : 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN for forsøgsperson med levermetastaser
• Koagulation: internationalt normaliseringsforhold (INR) eller protrombintid (PT): 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT og partiel tromboplastintid (PTT)/aktiveret PTT (aPTT) er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia, PTT eller aPTT: 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT og PTT/aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia
• Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før tilmelding. Hvis uringraviditetstesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Tilgængelighed af en tumorprøve (arkivprøve opnået inden for 3 måneder før undersøgelsesdeltagelse eller nyligt opnået biopsi). Forsøgspersonen skal indsende tumorprøven under screeningen. Forsøgspersoner med en ikke-evaluerbar arkivprøve kan få en ny biopsi, og forsøgspersoner med en ikke-evaluerbar nyligt opnået biopsi kan gennemgå en re-biopsi efter investigatorens skøn.
• Tilstrækkelig vaskulær adgang til at gennemgå en leukaferese.

Ekskluderingskriterier:

• Kendte metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS). Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruger ikke steroider >8 mg/dag af methylprednison eller tilsvarende. Undtagelsen omfatter ikke carcinomatosus meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.
• Anamnese eller tegn på aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Anamnese eller tegn på immundefekttilstande (f.eks. arvelig immundefekt, organtransplantation eller leukæmi)
• Anamnese med anden malignitet inden for de seneste 5 år med følgende undtagelser: malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom til stede og har ikke modtaget kemoterapi i > 5 år før indskrivning og føltes at have lav risiko for tilbagefald af den behandlende læge , tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft uden tegn på sygdom på tidspunktet for indskrivning, tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden tegn på sygdom på tidspunktet for indskrivning, tilstrækkeligt behandlet bryst ductalt carcinom in situ uden tegn på sygdom på tidspunktet for indskrivning , prostatisk intraepitelial neoplasi uden tegn på prostatacancer på tidspunktet for indskrivningen, tilstrækkeligt behandlet overfladisk eller in-situ carcinom i blæren uden tegn på sygdom på tidspunktet for indskrivningen
• Forudgående behandling af anden tumorvaccine
• Forudgående kemoterapi, strålebehandling, biologisk cancerterapi, målrettet terapi eller større operation inden for 28 dage før indskrivningen eller er ikke kommet sig til CTCAE grad 1 eller bedre efter uønsket hændelse på grund af kræftbehandling administreret mere end 28 dage før indskrivningen.
• Modtager i øjeblikket behandling i en anden afprøvningsanordning eller lægemiddelundersøgelse, eller mindre end 28 dage efter endt behandling på en anden afprøvningsanordning eller lægemiddelundersøgelse
• Forventes at kræve anden kræftbehandling under undersøgelse med undtagelse af lokal strålebehandling til knoglestedet og andre metastaser til palliativ smertebehandling
• Andre undersøgelsesprocedurer under deltagelse i denne undersøgelse er udelukket.
• Anamnese eller tegn på symptomatisk autoimmun pneumonitis, glomerulonefritis, vaskulitis eller anden symptomatisk autoimmun sygdom eller aktiv autoimmun sygdom eller syndrom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler) undtagen vitiligo eller løst astma/atopi hos børn. Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Bevis for klinisk signifikant immunsuppression såsom følgende: diagnose af immundefekt, samtidig opportunistisk infektion, modtagelse af systemisk immunsuppressiv behandling (> 2 uger) eller inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling, inklusive orale steroiddoser > 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende bortset fra behandling af uønskede hændelser og metastaser i centralnervesystemet (CNS) i løbet af undersøgelsen. Forsøgspersoner, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokal steroidinjektion, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen.
• Kendt human immundefekt virus (HIV) sygdom
• Kendt akut eller kronisk hepatitis B eller hepatitis C infektion
• Kvindelig forsøgsperson er gravid eller ammer, eller planlægger at blive gravid under undersøgelsesbehandlingen og indtil 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Kvinde i den fødedygtige alder, som ikke er villig til at bruge acceptable metoder til effektiv prævention under undersøgelsesbehandlingen og indtil 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, defineres som: postmenopausale (defineret som mindst 12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag; hos kvinder < 45 år kan et højt follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i det postmenopausale område være bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi. I fravær af 12 måneders amenoré er en enkelt FSH-måling utilstrækkelig.) ELLER har haft en hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ligering/okklusion, mindst 6 uger før screening; ELLER har en medfødt eller erhvervet tilstand, der forhindrer barsel. Bemærk: Acceptable metoder til effektiv prævention er defineret i den informerede samtykkeerklæring.
• Mandlig forsøgsperson er uvillig til at bruge en acceptabel metode til effektiv prævention under forsøgsdeltagelsen og gennem 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Til dette forsøg vil mandlige forsøgspersoner blive anset for at være af ikke-reproduktionsdygtigt potentiale, hvis de har azoospermi (hvad enten de skyldes en vasektomi eller på grund af en underliggende medicinsk tilstand). Bemærk: Acceptable metoder til effektiv prævention er defineret i den informerede samtykkeerklæring.
• Personen har kendt følsomhed over for et hvilket som helst af de produkter eller komponenter, der skal administreres under dosering
• Emnet vil sandsynligvis ikke være tilgængeligt til at gennemføre alle protokolkrævede undersøgelsesbesøg eller procedurer og/eller til at overholde alle påkrævede undersøgelsesprocedurer efter fagets og efterforskerens bedste viden
• Anamnese eller bevis for psykiatrisk, stofmisbrug eller enhver anden klinisk signifikant lidelse, tilstand eller sygdom (med undtagelse af dem, der er skitseret ovenfor), som efter investigator-lægens mening ville udgøre en risiko for patientens sikkerhed eller forstyrre med studieevalueringen, procedurerne eller afslutningen
• Er eller har et nærmeste familiemedlem (f.eks. ægtefælle, forælder/værge, søskende eller barn), som er undersøgelsessted eller sponsorpersonale direkte involveret i dette forsøg, medmindre et potentielt institutionelt revisionsudvalg (IRB)/uafhængig etisk komité (IEC) ) godkendelse (af formand eller udpeget) gives, hvilket tillader undtagelse fra dette kriterium for et specifikt emne
• Seksuelt aktiv forsøgsperson, som ikke er villig til at bruge en barrieremetode for at undgå potentiel viral overførsel under seksuel kontakt under og inden for 3 måneder efter undersøgelsesbehandling.
• Forudgående allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for de sidste 5 år. (Forsøgspersoner, der har fået en transplantation for > 5 år siden, er berettigede, så længe der ikke er symptomer på graft versus host sygdom.)
• Kendt historie om aktiv Bacillus tuberculosis