Внутриопухолевая инъекция аутологичного CD1c (BDCA-1) + myDC, авелумаба и ипилимумаба плюс системный ниволумаб (myDAvIpNi)

Критерии включения:

• Субъект предоставил информированное согласие до начала каких-либо действий/процедур, связанных с исследованием.
• Возраст мужчины или женщины ≥ 18 лет на момент информированного согласия
• Гистологически подтвержденная распространенная солидная опухоль, которая не может быть полностью удалена хирургическим путем.
• Несостоятельность всей стандартной лечебной и продлевающей жизнь терапии.
• Наличие метастатического поражения кожи или лимфатических узлов, поддающееся внутриопухолевой инъекции при мануальной пальпации, УЗИ или КТ-наведении. По крайней мере одно метастатическое поражение должно поддаваться безопасной постинъекционной биопсии (пункционная биопсия, частичная или полная хирургическая резекция).
• Статус производительности ECOG 0 или 1
• Кандидат на внутриочаговую терапию определяется как одно из следующего:
• Минимум 1 инъекционное метастатическое поражение кожи или лимфатических узлов с наибольшим диаметром ≥ 10 мм.
• Множественные инъекционные опухолевые поражения, которые в совокупности имеют наибольший диаметр ≥ 10 мм. Инъекционное заболевание
• Адекватная функция органов, определяемая в течение 14 дней до включения в исследование, определяется следующим образом:
• Гематологические: абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3 (1,5x109/л), количество тромбоцитов: ≥ 100 000/мм3 (7,5x109/л), гемоглобин: ≥ 9 г/дл (без необходимости введения гемопоэтического фактора роста или трансфузионной поддержки)
• Почки: креатинин сыворотки: 1,5 x верхний предел нормы (ВГН), ИЛИ 24-часовой клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин для субъекта с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН. (Примечание: нет необходимости определять клиренс креатинина, если исходный уровень креатинина в сыворотке находится в пределах нормы. Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения).
• Печень: билирубин сыворотки: 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для субъекта с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН, аспартатаминотрансфераза (АСТ): 2,5 x ВГН ИЛИ ≤ 5 x ВГН для субъекта с метастазами в печень, аланинаминотрансфераза (АЛТ) : 2,5 x ВГН ИЛИ ≤ 5 x ВГН для субъекта с метастазами в печень
• Коагуляция: международное нормализационное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ): 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ)/активированное ЧТВ (аЧТВ) находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянты, АЧТВ или АЧТВ: 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ и АЧТВ/аЧТВ находятся в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов
• Женщина с детородным потенциалом должна иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке в течение 72 часов до включения в исследование. Если тест мочи на беременность положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется тест на беременность сыворотки.
• Наличие образца опухоли (архивный образец, полученный в течение 3 месяцев до участия в исследовании, или вновь полученная биопсия). Субъект должен предоставить образец опухоли во время скрининга. Субъекты с архивным образцом, не подлежащим оценке, могут получить новую биопсию, а субъекты с вновь полученной биопсией, не подлежащей оценке, могут пройти повторную биопсию по усмотрению исследователя.
• Адекватный сосудистый доступ для проведения лейкафереза.

Критерий исключения:

• Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС). Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды >8 мг/день метилпреднизона или эквивалент. Исключением не является карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
• Анамнез или признаки активного аутоиммунного заболевания, требующего системного лечения (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Анамнез или признаки иммунодефицитных состояний (например, наследственный иммунодефицит, трансплантация органов или лейкемия)
• Другие злокачественные новообразования в анамнезе в течение последних 5 лет со следующими исключениями: злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания, не получавшее химиотерапию в течение > 5 лет до включения в исследование и оцениваемое лечащим врачом как низкий риск рецидива , адекватно пролеченный немеланомный рак кожи без признаков заболевания на момент зачисления, адекватно пролеченный рак шейки матки in situ без признаков заболевания на момент зачисления, адекватно пролеченный карцинома протоков молочной железы in situ без признаков заболевания на момент зачисления , интраэпителиальная неоплазия предстательной железы без признаков рака предстательной железы на момент включения в исследование, адекватно пролеченная поверхностная или in-situ карцинома мочевого пузыря без признаков заболевания на момент включения в исследование
• Предварительное лечение другой противоопухолевой вакциной
• Предыдущая химиотерапия, лучевая терапия, биологическая терапия рака, таргетная терапия или серьезное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до зачисления или не восстановились до степени CTCAE 1 или выше после неблагоприятного события из-за лечения рака, проведенного более чем за 28 дней до зачисления.
• В настоящее время проходит лечение с помощью другого исследуемого устройства или исследования препарата или прошло менее 28 дней с момента окончания лечения с использованием другого исследуемого устройства или исследования препарата
• Ожидается, что во время исследования потребуется другая противораковая терапия, за исключением местного лучевого лечения в области костей и других метастазов для паллиативного обезболивания.
• Другие исследовательские процедуры при участии в этом исследовании исключены.
• История или признаки симптоматического аутоиммунного пневмонита, гломерулонефрита, васкулита или другого симптоматического аутоиммунного заболевания или активного аутоиммунного заболевания или синдрома, которые требовали системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов), кроме витилиго или разрешенная детская астма/атопия. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Доказательства клинически значимой иммуносупрессии, такие как: диагноз иммунодефицита, сопутствующая оппортунистическая инфекция, прием системной иммуносупрессивной терапии (> 2 недель) или в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата, включая пероральные дозы стероидов > 10 мг/день преднизон или эквивалент, за исключением лечения нежелательных явлений и метастазов в центральной нервной системе (ЦНС) в ходе исследования. Субъекты, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования.
• Известное заболевание вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Известная острая или хроническая инфекция гепатита В или гепатита С
• Субъект женского пола беременна или кормит грудью, или планирует забеременеть во время исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.
• Субъект женского пола детородного возраста, который не желает использовать приемлемый(е) метод(ы) эффективной контрацепции во время исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого лечения. Примечание. Женщины, не способные к деторождению, определяются как: в постменопаузе (определяется как минимум 12 месяцев без менструаций без альтернативной медицинской причины; у женщин в возрасте < 45 лет может быть высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне. используется для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональную контрацепцию или заместительную гормональную терапию. При отсутствии аменореи в течение 12 месяцев однократного измерения ФСГ недостаточно.) ИЛИ перенесли гистерэктомию и/или двустороннюю овариэктомию, двустороннюю сальпингэктомию или двустороннюю перевязку/окклюзию маточных труб не менее чем за 6 недель до скрининга; ИЛИ имеет врожденное или приобретенное заболевание, препятствующее деторождению. Примечание. Приемлемые методы эффективной контрацепции указаны в форме информированного согласия.
• Субъект мужского пола не желает использовать приемлемый метод эффективной контрацепции во время участия в испытании и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. В этом испытании субъекты мужского пола будут считаться нерепродуктивными, если у них есть азооспермия (будь то из-за вазэктомии или из-за основного заболевания). Примечание. Приемлемые методы эффективной контрацепции указаны в форме информированного согласия.
• Субъект имеет известную чувствительность к любому из продуктов или компонентов, которые будут вводиться во время дозирования.
• Субъект, вероятно, будет недоступен для завершения всех требуемых протоколом визитов или процедур исследования и / или для соблюдения всех необходимых процедур исследования, насколько это известно субъекту и исследователю.
• История или доказательства психического расстройства, злоупотребления психоактивными веществами или любого другого клинически значимого расстройства, состояния или заболевания (за исключением перечисленных выше), которые, по мнению врача-исследователя, при консультации с ним могут представлять риск для безопасности испытуемого или мешать с оценкой исследования, процедурами или завершением
• Является или имеет ближайших родственников (например, супругу, родителя/законного опекуна, брата, сестру или ребенка), которые являются сотрудниками исследовательского центра или спонсора, непосредственно участвующими в этом испытании, за исключением случаев, когда будущий институциональный наблюдательный совет (IRB)/независимый комитет по этике (IEC ) дается одобрение (председателем или уполномоченным лицом), допускающее исключение из этого критерия для конкретного предмета
• Сексуально активный субъект, который не желает использовать барьерный метод, чтобы избежать потенциальной передачи вируса во время полового контакта во время и в течение 3 месяцев после исследуемого лечения.
• Предшествующая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в течение последних 5 лет. (Субъекты, перенесшие трансплантацию более 5 лет назад, имеют право на участие, если у них нет симптомов болезни «трансплантат против хозяина».)
• Известный анамнез активной бациллы туберкулеза