Inyección intratumoral de CD1c autólogo (BDCA-1)+ myDC, Avelumab e ipilimumab más nivolumab sistémico (myDAvIpNi)

Criterios de inclusión:

• El sujeto ha dado su consentimiento informado antes del inicio de cualquier actividad/procedimiento específico del estudio.
• Hombre o mujer edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado
• Tumor sólido avanzado confirmado histológicamente que no puede extirparse quirúrgicamente por completo
• Fallando todas las terapias estándar curativas y de prolongación de la vida.
• Presencia de enfermedad metastásica en la piel o en los ganglios linfáticos susceptible de inyección intratumoral mediante palpación manual, guía por ecografía o tomografía computarizada. Al menos una lesión metastásica debe ser susceptible de una biopsia segura posterior a la inyección (biopsia con aguja gruesa, resección quirúrgica parcial o completa).
• Estado funcional ECOG de 0 o 1
• Candidato para terapia intralesional definido como uno de los siguientes:
• Al menos 1 lesión metastásica inyectable en piel o ganglios linfáticos con un diámetro mayor de ≥ 10 mm
• Múltiples lesiones tumorales inyectables que en conjunto tienen un diámetro mayor de ≥ 10 mm enfermedad inyectable
• Función adecuada del órgano determinada dentro de los 14 días anteriores a la inscripción, definida de la siguiente manera:
• Hematológicos: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3 (1,5x109/L), recuento de plaquetas: ≥ 100.000/mm3 (7,5x109/L), hemoglobina: ≥ 9 g/dL (sin necesidad de factor de crecimiento hematopoyético ni soporte transfusional)
• Renal: creatinina sérica: 1,5 x límite superior normal (ULN), O aclaramiento de creatinina en 24 horas ≥ 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x ULN. (Nota: no es necesario determinar el aclaramiento de creatinina si la creatinina sérica inicial está dentro de los límites normales. El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional).
• Hepático: bilirrubina sérica: 1,5 x ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para un sujeto con un nivel de bilirrubina total > 1,5 x ULN, aspartato aminotransferasa (AST): 2,5 x ULN O ≤ 5 x ULN para un sujeto con metástasis hepáticas, alanina aminotransferasa (ALT) : 2,5 x ULN O ≤ 5 x ULN para sujetos con metástasis hepáticas
• Coagulación: índice de normalización internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT): 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT y el tiempo de tromboplastina parcial (PTT)/PTT activado (aPTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes, PTT o aPTT: 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT y PTT/aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la inscripción. Si la prueba de embarazo en orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Disponibilidad de una muestra de tumor (muestra de archivo obtenida dentro de los 3 meses anteriores a la participación en el estudio o biopsia recién obtenida). El sujeto debe enviar la muestra del tumor durante la selección. Los sujetos con una muestra de archivo no evaluable pueden obtener una nueva biopsia y los sujetos con una biopsia recién obtenida no evaluable pueden someterse a una nueva biopsia a discreción del investigador.
• Acceso vascular adecuado para someterse a una leucaféresis.

Criterio de exclusión:

• Metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC). Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides >8 mg/día de metilprednisona o equivalente. La excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
• Antecedentes o evidencia de enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Antecedentes o evidencia de estados de inmunodeficiencia (p. ej., inmunodeficiencia hereditaria, trasplante de órganos o leucemia)
• Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años con las siguientes excepciones: neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente y que no haya recibido quimioterapia durante > 5 años antes de la inscripción y que el médico tratante considere que tiene bajo riesgo de recurrencia , cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad en el momento de la inscripción, carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad en el momento de la inscripción, carcinoma ductal de mama in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad en el momento de la inscripción , neoplasia intraepitelial prostática sin evidencia de cáncer de próstata en el momento de la inscripción, carcinoma de vejiga superficial o in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad en el momento de la inscripción
• Tratamiento previo de otra vacuna tumoral
• Quimioterapia, radioterapia, terapia biológica contra el cáncer, terapia dirigida o cirugía mayor previas dentro de los 28 días anteriores a la inscripción o no se ha recuperado al grado 1 de CTCAE o mejor de un evento adverso debido a la terapia contra el cáncer administrada más de 28 días antes de la inscripción.
• Actualmente recibe tratamiento en otro dispositivo de investigación o estudio de drogas, o menos de 28 días desde que finalizó el tratamiento en otro dispositivo de investigación o estudio de drogas
• Se espera que requiera otra terapia contra el cáncer durante el estudio, con la excepción de la radioterapia local en el sitio del hueso y otras metástasis para el control paliativo del dolor.
• Se excluyen otros procedimientos de investigación durante la participación en este estudio.
• Historia o evidencia de neumonitis autoinmune sintomática, glomerulonefritis, vasculitis u otra enfermedad autoinmune sintomática, o enfermedad o síndrome autoinmune activo que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores) excepto vitíligo o asma/atopia infantil resuelta. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Evidencia de inmunosupresión clínicamente significativa, como la siguiente: diagnóstico de inmunodeficiencia, infección oportunista concurrente, tratamiento inmunosupresor sistémico (> 2 semanas) o dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, incluidas dosis orales de esteroides > 10 mg/día de prednisona o equivalente excepto para el manejo de eventos adversos y metástasis del sistema nervioso central (SNC) durante el curso del estudio. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyección local de esteroides no serán excluidos del estudio.
• Enfermedad conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Infección aguda o crónica conocida por hepatitis B o hepatitis C
• La mujer está embarazada o amamantando, o planea quedar embarazada durante el tratamiento del estudio y hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Sujeto femenino en edad fértil que no esté dispuesto a usar métodos aceptables de anticoncepción eficaz durante el tratamiento del estudio y hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Nota: Las mujeres que no están en edad fértil se definen como: posmenopáusicas (definidas como al menos 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa; en mujeres < 45 años de edad, un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico puede ser se utiliza para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticonceptivos hormonales o terapia de reemplazo hormonal. En ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente). O se ha sometido a una histerectomía y/u ovariectomía bilateral, salpingectomía bilateral o ligadura/oclusión de trompas bilateral, al menos 6 semanas antes de la selección; O tiene una condición congénita o adquirida que le impide tener hijos. Nota: Los métodos aceptables de anticoncepción eficaz se definen en el formulario de consentimiento informado.
• Sujeto masculino que no desea utilizar un método anticonceptivo eficaz aceptable durante la participación en el ensayo y hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Para este ensayo, se considerará que los sujetos masculinos no tienen potencial reproductivo si tienen azoospermia (ya sea por haberse sometido a una vasectomía o por una afección médica subyacente). Nota: Los métodos aceptables de anticoncepción eficaz se definen en el formulario de consentimiento informado.
• El sujeto tiene sensibilidad conocida a cualquiera de los productos o componentes que se administrarán durante la dosificación
• Es probable que el sujeto no esté disponible para completar todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo y/o para cumplir con todos los procedimientos del estudio requeridos según el leal saber y entender del sujeto y del investigador.
• Historial o evidencia de psiquiatría, abuso de sustancias o cualquier otro trastorno, condición o enfermedad clínicamente significativo (con la excepción de los descritos anteriormente) que, en opinión del médico investigador, si se consulta, representaría un riesgo para la seguridad del sujeto o interferiría. con la evaluación del estudio, los procedimientos o la finalización
• Es o tiene un miembro de la familia inmediata (p. ej., cónyuge, padre/tutor legal, hermano o hijo) que es personal del centro de investigación o patrocinador directamente involucrado en este ensayo, a menos que la posible junta de revisión institucional (IRB)/comité de ética independiente (IEC) ) se da la aprobación (por el presidente o la persona designada) que permite la excepción a este criterio para un tema específico
• Sujeto sexualmente activo que no esté dispuesto a usar un método de barrera para evitar la posible transmisión viral durante el contacto sexual durante y dentro de los 3 meses posteriores al tratamiento del estudio.
• Trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas en los últimos 5 años. (Los sujetos que hayan tenido un trasplante hace > 5 años son elegibles siempre que no presenten síntomas de la enfermedad de injerto contra huésped).
• Antecedentes conocidos de Bacillus tuberculosis activo