Iniezione intratumorale di CD1c autologo (BDCA-1)+ myDC, Avelumab e Ipilimumab Plus Nivolumab sistemico (myDAvIpNi)

Criterio di inclusione:

• - Il soggetto ha fornito il consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi attività/procedura specifica dello studio.
• Età maschile o femminile ≥ 18 anni al momento del consenso informato
• Tumore solido avanzato istologicamente confermato che non può essere completamente asportato chirurgicamente
• Fallimento di tutte le terapie standard curative e di prolungamento della vita.
• Presenza di malattia metastatica cutanea o linfonodale suscettibile di iniezione intratumorale mediante palpazione manuale, guida ecografica o TC. Almeno una lesione metastatica deve essere suscettibile di una sicura biopsia post-iniezione (mediante agobiopsia, resezione chirurgica parziale o completa).
• Performance status ECOG di 0 o 1
• Candidato alla terapia intralesionale definito come uno dei seguenti:
• Almeno 1 lesione metastatica cutanea o linfonodale iniettabile con un diametro maggiore di ≥ 10 mm
• Lesioni tumorali multiple iniettabili che complessivamente hanno un diametro maggiore di ≥ 10 mm malattia iniettabile
• Funzione organica adeguata determinata entro 14 giorni prima dell'arruolamento, definita come segue:
• Ematologici: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mm3 (1,5x109/L), conta piastrinica: ≥ 100.000/mm3 (7,5x109/L), emoglobina: ≥ 9 g/dL (senza necessità di fattore di crescita emopoietico o supporto trasfusionale)
• Renale: creatinina sierica: 1,5 x limite superiore della norma (ULN), O clearance della creatinina nelle 24 ore ≥ 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN. (Nota: non è necessario determinare la clearance della creatinina se la creatinina sierica basale rientra nei limiti normali. La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale).
• Epatico: bilirubina sierica: 1,5 x ULN O bilirubina diretta ≤ ULN per un soggetto con livello di bilirubina totale > 1,5 x ULN, aspartato aminotransferasi (AST): 2,5 x ULN O ≤ 5 x ULN per soggetto con metastasi epatiche, alanina aminotransferasi (ALT) : 2,5 x ULN O ≤ 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche
• Coagulazione: rapporto internazionale di normalizzazione (INR) o tempo di protrombina (PT): 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT e tempo di tromboplastina parziale (PTT)/PTT attivato (aPTT) rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti, PTT o aPTT: 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT e PTT/aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'arruolamento. Se il test di gravidanza sulle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• Disponibilità di un campione di tumore (campione d'archivio ottenuto entro 3 mesi prima della partecipazione allo studio o biopsia appena ottenuta). Il soggetto deve presentare il campione di tumore durante lo screening. I soggetti con un campione d'archivio non valutabile possono ottenere una nuova biopsia e i soggetti con una biopsia appena ottenuta non valutabile possono essere sottoposti a nuova biopsia a discrezione dello sperimentatore.
• Accesso vascolare adeguato per sottoporsi a leucaferesi.

Criteri di esclusione:

• Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC). I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi >8 mg/die di metilprednisone o equivalenti. L'eccezione non include la meningite da carcinomatoso che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
• Anamnesi o evidenza di malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico (ossia, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Anamnesi o evidenza di stati di immunodeficienza (p. es., immunodeficienza ereditaria, trapianto di organi o leucemia)
• Storia di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni con le seguenti eccezioni: tumore maligno trattato con intento curativo e senza malattia attiva nota presente e non ha ricevuto chemioterapia per> 5 anni prima dell'arruolamento e ritenuto a basso rischio di recidiva dal medico curante , carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato senza evidenza di malattia al momento dell'arruolamento, carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia al momento dell'arruolamento, carcinoma duttale mammario adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia al momento dell'arruolamento , neoplasia intraepiteliale prostatica senza evidenza di cancro alla prostata al momento dell'arruolamento, carcinoma della vescica superficiale o in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia al momento dell'arruolamento
• Precedente trattamento di un altro vaccino antitumorale
• Precedente chemioterapia, radioterapia, terapia antitumorale biologica, terapia mirata o intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'arruolamento o non si è ripreso al grado 1 CTCAE o superiore dall'evento avverso dovuto alla terapia antitumorale somministrata più di 28 giorni prima dell'arruolamento.
• Attualmente in trattamento in un altro dispositivo sperimentale o studio farmacologico, o da meno di 28 giorni dal termine del trattamento in un altro dispositivo sperimentale o studio farmacologico
• Si prevede che richieda altra terapia antitumorale durante lo studio, ad eccezione del trattamento radioterapico locale nel sito dell'osso e di altre metastasi per la gestione palliativa del dolore
• Sono escluse altre procedure investigative durante la partecipazione a questo studio.
• Anamnesi o evidenza di polmonite autoimmune sintomatica, glomerulonefrite, vasculite o altra malattia autoimmune sintomatica, o malattia o sindrome autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ossia, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori) eccetto vitiligine o asma/atopia infantile risolta. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Evidenza di immunosoppressione clinicamente significativa come la seguente: diagnosi di immunodeficienza, infezione opportunistica concomitante, terapia immunosoppressiva sistemica (> 2 settimane) o entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, incluse dosi orali di steroidi > 10 mg/giorno di prednisone o equivalente ad eccezione della gestione degli eventi avversi e delle metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) durante il corso dello studio. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o l'iniezione locale di steroidi non saranno esclusi dallo studio.
• Malattia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Infezione acuta o cronica nota da epatite B o epatite C
• La donna è incinta o sta allattando o sta pianificando una gravidanza durante il trattamento in studio e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio
• - Soggetto di sesso femminile in età fertile che non è disposto a utilizzare uno o più metodi accettabili di contraccezione efficace durante il trattamento in studio e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Nota: le donne non in età fertile sono definite come: in postmenopausa (definite come almeno 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa; nelle donne < 45 anni di età può essere presente un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale usato per confermare uno stato post-menopausa nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva. In assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione di FSH è insufficiente.) OPPURE hanno subito un'isterectomia e/o ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o legatura/occlusione tubarica bilaterale, almeno 6 settimane prima dello screening; O ha una condizione congenita o acquisita che impedisce la gravidanza. Nota: i metodi accettabili di contraccezione efficace sono definiti nel modulo di consenso informato.
• - Soggetto di sesso maschile non disposto a utilizzare un metodo accettabile di contraccezione efficace durante la partecipazione allo studio e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Per questo studio, i soggetti di sesso maschile saranno considerati potenzialmente non riproduttivi se presentano azoospermia (dovuta a aver subito una vasectomia oa causa di una condizione medica sottostante). Nota: i metodi accettabili di contraccezione efficace sono definiti nel modulo di consenso informato.
• Il soggetto ha una sensibilità nota a uno qualsiasi dei prodotti o componenti da somministrare durante la somministrazione
• Soggetto che probabilmente non sarà disponibile per completare tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo e/o per conformarsi a tutte le procedure di studio richieste al meglio delle conoscenze del soggetto e dello sperimentatore
• Anamnesi o evidenza di psichiatria, abuso di sostanze o qualsiasi altro disturbo, condizione o malattia clinicamente significativa (ad eccezione di quelli descritti sopra) che, a parere del medico sperimentatore, se consultato, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza del soggetto o interferirebbe con la valutazione, le procedure o il completamento dello studio
• È o ha un parente stretto (ad es. coniuge, genitore/tutore legale, fratello o figlio) che è il centro di sperimentazione o sponsorizza il personale direttamente coinvolto in questo studio, a meno che il potenziale comitato di revisione istituzionale (IRB)/comitato etico indipendente (IEC) ) viene concessa l'approvazione (da parte del presidente o di un delegato) che consente di derogare a questo criterio per un argomento specifico
• - Soggetto sessualmente attivo che non è disposto a utilizzare un metodo di barriera per evitare la potenziale trasmissione virale durante il contatto sessuale durante ed entro 3 mesi dopo il trattamento in studio.
• Precedente trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche negli ultimi 5 anni. (I soggetti che hanno subito un trapianto > 5 anni fa sono idonei a condizione che non vi siano sintomi di malattia del trapianto contro l'ospite.)
• Storia nota di Bacillus tuberculosis attivo