Wstrzyknięcie do guza autologicznego CD1c (BDCA-1)+ myDC, awelumabu i ipilimumabu plus ogólnoustrojowy niwolumab (myDAvIpNi)

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnik udzielił świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek czynności/procedur związanych z badaniem.
• Wiek mężczyzny lub kobiety ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
• Potwierdzony histologicznie zaawansowany guz lity, którego nie można całkowicie usunąć chirurgicznie
• Niepowodzenie wszystkich standardowych terapii leczniczych i przedłużających życie.
• Obecność przerzutów do skóry lub węzłów chłonnych, które można wstrzyknąć do guza na podstawie ręcznego badania palpacyjnego, pod kontrolą USG lub CT. Co najmniej jedna zmiana przerzutowa powinna nadawać się do bezpiecznej biopsji po wstrzyknięciu (biopsja gruboigłowa, częściowa lub całkowita resekcja chirurgiczna).
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1
• Kandydat do leczenia doogniskowego zdefiniowany jako jeden z poniższych:
• Co najmniej 1 nadająca się do wstrzyknięcia zmiana przerzutowa do skóry lub węzła chłonnego o najdłuższej średnicy ≥ 10 mm
• Liczne zmiany nowotworowe nadające się do wstrzyknięć, które łącznie mają najdłuższą średnicę ≥ 10 mm choroby nadającej się do wstrzyknięć
• Odpowiednia czynność narządów stwierdzona w ciągu 14 dni przed włączeniem, zdefiniowana w następujący sposób:
• Hematologiczne: bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/mm3 (1,5x109/l), liczba płytek krwi: ≥ 100 000/mm3 (7,5x109/l), hemoglobina: ≥ 9 g/dl (bez konieczności stosowania hematopoetycznego czynnika wzrostu lub wspomagania transfuzji)
• Nerki: kreatynina w surowicy: 1,5 x górna granica normy (GGN), LUB 24-godzinny klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min u osób ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x GGN. (Uwaga: klirensu kreatyniny nie trzeba oznaczać, jeśli wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy mieści się w granicach normy. Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucjonalnym).
• Wątroba: bilirubina w surowicy: 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjenta ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN, aminotransferaza asparaginianowa (AST): 2,5 x GGN LUB ≤ 5 x GGN u pacjenta z przerzutami do wątroby, aminotransferaza alaninowa (ALT) : 2,5 x GGN LUB ≤ 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
• Koagulacja: międzynarodowy współczynnik normalizacji (INR) lub czas protrombinowy (PT): 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT)/aktywowany PTT (aPTT) mieszczą się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulanty, PTT lub aPTT: 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT i PTT/aPTT mieszczą się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed włączeniem. Jeśli test ciążowy z moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, wymagany będzie test ciążowy z surowicy.
• Dostępność próbki guza (próbka archiwalna pobrana w ciągu 3 miesięcy przed udziałem w badaniu lub nowo pobrana biopsja). Tester musi przesłać próbkę guza podczas badania przesiewowego. Osoby z niemożliwą do oceny próbką archiwalną mogą otrzymać nową biopsję, a osoby z nowo uzyskaną biopsją niepoddającą się ocenie mogą zostać poddane ponownej biopsji według uznania badacza.
• Odpowiedni dostęp naczyniowy do poddania się leukaferezie.

Kryteria wyłączenia:

• Znane aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów >8 mg/dobę metyloprednizonu lub odpowiednika. Wyjątek nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
• Historia lub dowody na aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymaga leczenia ogólnoustrojowego (tj. z użyciem środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Historia lub dowody stanów niedoboru odporności (np. dziedziczny niedobór odporności, przeszczep narządu lub białaczka)
• Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z następującymi wyjątkami: nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby oraz nieotrzymujący chemioterapii przez > 5 lat przed włączeniem do badania i lekarz prowadzący uważa, że ​​ryzyko nawrotu jest niskie , odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry bez objawów choroby w momencie włączenia do badania, odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez objawów choroby w momencie włączenia do badania, odpowiednio leczony rak przewodowy piersi in situ bez objawów choroby w momencie włączenia do badania , śródnabłonkowa neoplazja gruczołu krokowego bez cech raka gruczołu krokowego w momencie włączenia do badania, odpowiednio leczony powierzchowny lub in situ rak pęcherza moczowego bez objawów choroby w momencie włączenia do badania
• Wcześniejsze leczenie inną szczepionką przeciwnowotworową
• Wcześniejsza chemioterapia, radioterapia, biologiczna terapia przeciwnowotworowa, terapia celowana lub poważna operacja w ciągu 28 dni przed włączeniem lub brak powrotu do stopnia 1 lub wyższego wg CTCAE po zdarzeniu niepożądanym spowodowanym terapią przeciwnowotworową podawaną ponad 28 dni przed włączeniem.
• Obecnie leczony za pomocą innego eksperymentalnego urządzenia lub badania leku lub mniej niż 28 dni od zakończenia leczenia za pomocą innego eksperymentalnego urządzenia lub badania leku
• Oczekuje się, że podczas badania będzie wymagać innej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem miejscowej radioterapii do kości i innych przerzutów w celu paliatywnego leczenia bólu
• Inne procedury badawcze podczas udziału w tym badaniu są wykluczone.
• Wywiad lub objawy objawowego autoimmunologicznego zapalenia płuc, zapalenia kłębuszków nerkowych, zapalenia naczyń lub innej objawowej choroby autoimmunologicznej lub czynnej choroby lub zespołu autoimmunologicznego, który wymagał leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. bielactwo lub ustąpiła astma/atopia dziecięca. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Dowody klinicznie istotnej immunosupresji, takie jak: rozpoznanie niedoboru odporności, współistniejące zakażenie oportunistyczne, przyjmowanie ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej (> 2 tygodni) lub w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku, w tym doustne dawki steroidów > 10 mg/dobę prednizon lub jego odpowiednik, z wyjątkiem leczenia zdarzeń niepożądanych i przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w trakcie badania. Pacjenci, którzy wymagają okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych, nie zostaną wykluczeni z badania.
• Znana choroba ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV).
• Znane ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C
• Kobieta jest w ciąży lub karmi piersią lub planuje zajść w ciążę podczas leczenia badanym lekiem i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Kobieta w wieku rozrodczym, która nie chce stosować akceptowalnych metod skutecznej antykoncepcji podczas leczenia badanym lekiem i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Uwaga: Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, definiuje się jako: pomenopauzalne (zdefiniowane jako brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej; u kobiet w wieku < 45 lat wysoki poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym może być służy do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej. W przypadku braku miesiączki przez 12 miesięcy pojedynczy pomiar FSH jest niewystarczający). LUB przeszły histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne podwiązanie/okluzję jajowodów, co najmniej 6 tygodni przed badaniem przesiewowym; LUB ma wrodzony lub nabyty stan, który uniemożliwia zajście w ciążę. Uwaga: Akceptowalne metody skutecznej antykoncepcji są określone w formularzu świadomej zgody.
• Mężczyzna niechętny do stosowania akceptowalnej metody skutecznej antykoncepcji podczas udziału w badaniu i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. W tym badaniu mężczyźni będą uznawani za niemających potencjału reprodukcyjnego, jeśli mają azoospermię (czy to z powodu przebytej wazektomii, czy z powodu choroby podstawowej). Uwaga: Akceptowalne metody skutecznej antykoncepcji są określone w formularzu świadomej zgody.
• Pacjent ma znaną wrażliwość na którykolwiek z produktów lub składników, które mają być podawane podczas dawkowania
• Uczestnik prawdopodobnie nie będzie dostępny do ukończenia wszystkich wymaganych protokołem wizyt studyjnych lub procedur i/lub do przestrzegania wszystkich wymaganych procedur badawczych zgodnie z najlepszą wiedzą uczestnika i badacza
• Historia lub dowody psychiatryczne, nadużywanie substancji lub jakiekolwiek inne istotne klinicznie zaburzenie, stan lub choroba (z wyjątkiem opisanych powyżej), które w opinii lekarza prowadzącego badanie, w przypadku konsultacji, mogłyby stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa uczestnika lub zakłócać z oceną badania, procedurami lub zakończeniem
• jest lub ma członka najbliższej rodziny (np. współmałżonka, rodzica/opiekuna prawnego, rodzeństwo lub dziecko), który jest członkiem ośrodka badawczego lub sponsorem bezpośrednio zaangażowanym w to badanie, chyba że potencjalna instytucjonalna komisja rewizyjna (IRB)/niezależna komisja etyczna (IEC) ) udziela się zgody (przez przewodniczącego lub osobę wyznaczoną), zezwalając na wyjątek od tego kryterium dla określonego przedmiotu
• Osoba aktywna seksualnie, która nie chce stosować metody mechanicznej w celu uniknięcia potencjalnego przeniesienia wirusa podczas kontaktu seksualnego w trakcie i w ciągu 3 miesięcy po leczeniu badanym lekiem.
• Przebyty allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu ostatnich 5 lat. (Osoby, które przeszły przeszczep > 5 lat temu, kwalifikują się, o ile nie występują objawy choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi).
• Znana historia aktywnego Bacillus tuberculosis