Injection intratumorale de CD1c autologue (BDCA-1) + myDC, Avelumab et Ipilimumab Plus Nivolumab systémique (myDAvIpNi)

Critère d'intégration:

• Le sujet a fourni son consentement éclairé avant le début de toute activité/procédure spécifique à l'étude.
• Âge masculin ou féminin ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé
• Tumeur solide avancée histologiquement confirmée qui ne peut pas être complètement réséquée chirurgicalement
• A défaut de tout traitement curatif et de prolongation de vie standard.
• Présence d'une maladie métastatique de la peau ou des ganglions lymphatiques pouvant faire l'objet d'une injection intratumorale par palpation manuelle, guidage par échographie ou tomodensitométrie. Au moins une lésion métastatique doit pouvoir faire l'objet d'une biopsie post-injection sûre (par biopsie au trocart, résection chirurgicale partielle ou complète).
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1
• Candidat au traitement intralésionnel défini comme l'un des éléments suivants :
• Au moins 1 lésion métastatique cutanée ou ganglionnaire injectable avec un diamètre le plus long ≥ 10 mm
• Lésions tumorales injectables multiples qui, dans l'ensemble, ont un diamètre le plus long de ≥ 10 mm maladie injectable
• Fonction organique adéquate déterminée dans les 14 jours précédant l'inscription, définie comme suit :
• Hématologique : nombre absolu de neutrophiles ≥ 1500/mm3 (1,5x109/L), nombre de plaquettes : ≥ 100 000/mm3 (7,5x109/L), hémoglobine : ≥ 9 g/dL (sans besoin de facteur de croissance hématopoïétique ou d'aide transfusionnelle)
• Rénal : créatinine sérique : 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), OU clairance de la créatinine sur 24 heures ≥ 60 mL/min pour le sujet présentant des taux de créatinine > 1,5 x LSN. (Remarque : la clairance de la créatinine n'a pas besoin d'être déterminée si la créatinine sérique de base se situe dans les limites normales. La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle).
• Hépatique : bilirubine sérique : 1,5 x LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour un sujet présentant un taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN, aspartate aminotransférase (AST) : 2,5 x LSN OU ≤ 5 x LSN pour un sujet présentant des métastases hépatiques, alanine aminotransférase (ALT) : 2,5 x LSN OU ≤ 5 x LSN pour le sujet présentant des métastases hépatiques
• Coagulation : rapport international de normalisation (INR) ou temps de prothrombine (PT) : 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT et le temps de thromboplastine partielle (PTT)/PTT activé (aPTT) se situent dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue de anticoagulants, PTT ou aPTT : 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT et le PTT/aPTT se situent dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• La femme en âge de procréer doit avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant l'inscription. Si le test de grossesse urinaire est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Disponibilité d'un échantillon de tumeur (échantillon d'archives obtenu dans les 3 mois précédant la participation à l'étude ou biopsie nouvellement obtenue). Le sujet doit soumettre l'échantillon de tumeur lors du dépistage. Les sujets avec un échantillon d'archives non évaluable peuvent obtenir une nouvelle biopsie et les sujets avec une biopsie nouvellement obtenue non évaluable peuvent subir une nouvelle biopsie à la discrétion de l'investigateur.
• Accès vasculaire adéquat pour subir une leucaphérèse.

Critère d'exclusion:

• Métastases actives connues du système nerveux central (SNC). Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes > 8 mg/jour de méthylprednisone ou équivalent. L'exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
• Antécédents ou signes de maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (p. ex., thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Antécédents ou signes d'états d'immunodéficience (p. ex., déficit immunitaire héréditaire, greffe d'organe ou leucémie)
• Antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années avec les exceptions suivantes : tumeur maligne traitée avec une intention curative et sans maladie active connue présente et n'a pas reçu de chimiothérapie depuis> 5 ans avant l'inscription et considérée comme à faible risque de récidive par le médecin traitant , cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate sans signe de maladie au moment de l'inscription, carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate sans signe de maladie au moment de l'inscription, carcinome canalaire du sein correctement traité in situ sans signe de maladie au moment de l'inscription , néoplasie intraépithéliale prostatique sans signe de cancer de la prostate au moment de l'inscription, carcinome superficiel ou in situ de la vessie correctement traité sans signe de maladie au moment de l'inscription
• Traitement antérieur par un autre vaccin antitumoral
• Antécédents de chimiothérapie, de radiothérapie, de traitement biologique du cancer, de thérapie ciblée ou de chirurgie majeure dans les 28 jours précédant l'inscription ou n'a pas récupéré au grade CTCAE 1 ou mieux d'un événement indésirable dû à un traitement anticancéreux administré plus de 28 jours avant l'inscription.
• Reçoit actuellement un traitement dans un autre dispositif expérimental ou étude de médicament, ou moins de 28 jours depuis la fin du traitement sur un autre dispositif expérimental ou étude de médicament
• Devrait nécessiter un autre traitement contre le cancer pendant l'étude, à l'exception de la radiothérapie locale sur le site de l'os et d'autres métastases pour la gestion palliative de la douleur
• D'autres procédures d'investigation lors de la participation à cette étude sont exclues.
• Antécédents ou signes de pneumonie auto-immune symptomatique, de glomérulonéphrite, de vascularite ou d'une autre maladie auto-immune symptomatique, ou d'une maladie ou d'un syndrome auto-immune actif ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs) sauf vitiligo ou asthme/atopie infantile résolu. La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Preuve d'une immunosuppression cliniquement significative telle que : diagnostic d'immunodéficience, infection opportuniste concomitante, traitement immunosuppresseur systémique (> 2 semaines) ou dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude, y compris des doses de stéroïdes oraux > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent, sauf pour la gestion des événements indésirables et des métastases du système nerveux central (SNC) au cours de l'étude. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou l'injection locale de stéroïdes ne seront pas exclus de l'étude.
• Maladie connue du virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Infection aiguë ou chronique connue par l'hépatite B ou l'hépatite C
• Le sujet féminin est enceinte ou allaite, ou prévoit de devenir enceinte pendant le traitement à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude
• Sujet féminin en âge de procréer qui ne veut pas utiliser une ou plusieurs méthodes acceptables de contraception efficace pendant le traitement à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Remarque : Les femmes non en âge de procréer sont définies comme : ménopausées (définies comme au moins 12 mois sans menstruations sans cause médicale alternative ; chez les femmes de < 45 ans, un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif. En l'absence de 12 mois d'aménorrhée, une seule mesure de FSH est insuffisante.) OU avez subi une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale, une salpingectomie bilatérale ou une ligature/occlusion bilatérale des trompes, au moins 6 semaines avant le dépistage ; OU a une maladie congénitale ou acquise qui empêche la procréation. Remarque : Les méthodes acceptables de contraception efficace sont définies dans le formulaire de consentement éclairé.
• - Sujet masculin refusant d'utiliser une méthode de contraception efficace acceptable pendant la participation à l'essai et pendant 3 mois après la dernière dose de traitement à l'étude. Pour cet essai, les sujets masculins seront considérés comme ayant un potentiel non reproducteur s'ils souffrent d'azoospermie (que ce soit en raison d'une vasectomie ou en raison d'une condition médicale sous-jacente). Remarque : Les méthodes acceptables de contraception efficace sont définies dans le formulaire de consentement éclairé.
• Le sujet a une sensibilité connue à l'un des produits ou composants à administrer pendant le dosage
• Sujet susceptible de ne pas être disponible pour effectuer toutes les visites ou procédures d'étude requises par le protocole, et / ou pour se conformer à toutes les procédures d'étude requises au mieux des connaissances du sujet et de l'investigateur
• Antécédents ou preuves de troubles psychiatriques, de toxicomanie ou de tout autre trouble, affection ou maladie cliniquement significatif (à l'exception de ceux décrits ci-dessus) qui, de l'avis du médecin investigateur, s'il était consulté, poserait un risque pour la sécurité du sujet ou interférerait avec l'évaluation de l'étude, les procédures ou l'achèvement
• Est ou a un membre de la famille immédiate (par exemple, conjoint, parent/tuteur légal, frère ou sœur ou enfant) qui est le personnel du site d'investigation ou du sponsor directement impliqué dans cet essai, à moins que le comité d'examen institutionnel (IRB)/comité d'éthique indépendant (CEI) ) l'approbation (par le président ou la personne désignée) est donnée permettant une exception à ce critère pour un sujet spécifique
• - Sujet sexuellement actif qui ne veut pas utiliser une méthode de barrière pour éviter une transmission virale potentielle lors d'un contact sexuel pendant et dans les 3 mois suivant le traitement de l'étude.
• Transplantation allogénique antérieure de cellules souches hématopoïétiques au cours des 5 dernières années. (Les sujets qui ont eu une greffe il y a plus de 5 ans sont éligibles tant qu'il n'y a aucun symptôme de maladie du greffon contre l'hôte.)
• Antécédents connus de Bacillus tuberculosis actif