Injeção Intratumoral de CD1c Autólogo (BDCA-1)+ myDC, Avelumabe e Ipilimumabe Mais Nivolumabe Sistêmico (myDAvIpNi)

Critério de inclusão:

• O sujeito forneceu consentimento informado antes do início de quaisquer atividades/procedimentos específicos do estudo.
• Idade masculina ou feminina ≥ 18 anos no momento do consentimento informado
• Tumor sólido avançado histologicamente confirmado que não pode ser completamente ressecado cirurgicamente
• Falha em todas as terapias curativas padrão e de prolongamento da vida.
• Presença de doença metastática cutânea ou linfonodal passível de injeção intratumoral por palpação manual, orientação por US ou TC. Pelo menos uma lesão metastática deve ser passível de uma biópsia pós-injeção segura (por biópsia com agulha grossa, ressecção cirúrgica parcial ou completa).
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1
• Candidato à terapia intralesional definido como um dos seguintes:
• Pelo menos 1 lesão metastática cutânea ou linfonodal injetável com diâmetro maior ≥ 10 mm
• Múltiplas lesões tumorais injetáveis ​​que, em conjunto, têm um diâmetro maior de ≥ 10 mm doença injetável
• Função adequada do órgão determinada dentro de 14 dias antes da inscrição, definida da seguinte forma:
• Hematológicos: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/mm3 (1,5x109/L), contagem de plaquetas: ≥ 100.000/mm3 (7,5x109/L), hemoglobina: ≥ 9 g/dL (sem necessidade de fator de crescimento hematopoiético ou suporte transfusional)
• Renal: creatinina sérica: 1,5 x limite superior do normal (LSN), OU depuração de creatinina de 24 horas ≥ 60 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 x LSN. (Observação: a depuração da creatinina não precisa ser determinada se a creatinina sérica basal estiver dentro dos limites normais. A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional).
• Hepático: bilirrubina sérica: 1,5 x LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para um indivíduo com nível de bilirrubina total > 1,5 x LSN, aspartato aminotransferase (AST): 2,5 x LSN OU ≤ 5 x LSN para indivíduo com metástases hepáticas, alanina aminotransferase (ALT) : 2,5 x LSN OU ≤ 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas
• Coagulação: taxa de normalização internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT): 1,5 x ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT e tempo de tromboplastina parcial (PTT)/PTT ativado (aPTT) esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes, PTT ou aPTT: 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT e PTT/aPTT estejam dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes da inscrição. Se o teste de gravidez na urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez no soro.
• Disponibilidade de uma amostra de tumor (amostra de arquivo obtida dentro de 3 meses antes da participação no estudo ou biópsia recém-obtida). O sujeito deve enviar a amostra do tumor durante a triagem. Indivíduos com uma amostra de arquivo não avaliável podem obter uma nova biópsia e indivíduos com uma biópsia recém-obtida não avaliável podem ser submetidos a uma nova biópsia a critério do investigador.
• Acesso vascular adequado para submeter-se a uma leucaférese.

Critério de exclusão:

• Conhecidas metástases ativas do sistema nervoso central (SNC). Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteroides >8 mg/dia de metilprednisona ou equivalente. A exceção não inclui a meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
• História ou evidência de doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• História ou evidência de estados de imunodeficiência (por exemplo, imunodeficiência hereditária, transplante de órgão ou leucemia)
• História de outra malignidade nos últimos 5 anos com as seguintes exceções: malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida presente e não recebeu quimioterapia por > 5 anos antes da inscrição e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente , câncer de pele não melanoma adequadamente tratado sem evidência de doença no momento da inscrição, carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência de doença no momento da inscrição, carcinoma ductal de mama tratado adequadamente in situ sem evidência de doença no momento da inscrição , neoplasia intraepitelial prostática sem evidência de câncer de próstata no momento da inscrição, carcinoma da bexiga superficial ou in situ adequadamente tratado sem evidência de doença no momento da inscrição
• Tratamento prévio de outra vacina tumoral
• Quimioterapia, radioterapia, terapia biológica contra o câncer, terapia direcionada ou cirurgia de grande porte anteriores 28 dias antes da inscrição ou não se recuperou para CTCAE grau 1 ou melhor de evento adverso devido à terapia contra o câncer administrada mais de 28 dias antes da inscrição.
• Atualmente recebendo tratamento em outro dispositivo experimental ou estudo de medicamento, ou menos de 28 dias desde o término do tratamento em outro dispositivo experimental ou estudo de medicamento
• Espera-se que necessite de outra terapia contra o câncer durante o estudo, com exceção do tratamento de radiação local no local do osso e outras metástases para tratamento paliativo da dor
• Outros procedimentos investigativos durante a participação neste estudo são excluídos.
• História ou evidência de pneumonite autoimune sintomática, glomerulonefrite, vasculite ou outra doença autoimune sintomática, ou doença ou síndrome autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras), exceto vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Evidência de imunossupressão clinicamente significativa, como o seguinte: diagnóstico de imunodeficiência, infecção oportunista concomitante, recebendo terapia imunossupressora sistêmica (> 2 semanas) ou dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, incluindo doses orais de esteroides > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente, exceto para controle de eventos adversos e metástases do sistema nervoso central (SNC) durante o estudo. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeção local de esteroides não serão excluídos do estudo.
• Doença conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Infecção aguda ou crônica conhecida por hepatite B ou hepatite C
• Indivíduo do sexo feminino está grávida ou amamentando, ou planeja engravidar durante o tratamento do estudo e até 3 meses após a última dose do tratamento do estudo
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar que não deseja usar método(s) aceitável(is) de contracepção eficaz durante o tratamento do estudo e até 3 meses após a última dose do tratamento do estudo. Nota: Mulheres sem potencial para engravidar são definidas como: na pós-menopausa (definida como pelo menos 12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa; em mulheres < 45 anos de idade, um nível alto de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa da pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal. Na ausência de 12 meses de amenorreia, uma única medição de FSH é insuficiente.) OU tiveram histerectomia e/ou ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou laqueadura/oclusão bilateral, pelo menos 6 semanas antes da triagem; OU tem uma condição congênita ou adquirida que impede a gravidez. Nota: Os métodos aceitáveis ​​de contracepção eficaz são definidos no formulário de consentimento informado.
• Indivíduo do sexo masculino que não deseja usar um método aceitável de contracepção eficaz durante a participação no estudo e até 3 meses após a última dose do tratamento do estudo. Para este ensaio, os indivíduos do sexo masculino serão considerados sem potencial reprodutivo se tiverem azoospermia (seja devido a uma vasectomia ou devido a uma condição médica subjacente). Nota: Os métodos aceitáveis ​​de contracepção eficaz são definidos no formulário de consentimento informado.
• O sujeito tem sensibilidade conhecida a qualquer um dos produtos ou componentes a serem administrados durante a dosagem
• Sujeito provavelmente não estará disponível para concluir todas as visitas ou procedimentos de estudo exigidos pelo protocolo e/ou para cumprir todos os procedimentos de estudo exigidos com o melhor conhecimento do sujeito e do investigador
• Histórico ou evidência de abuso psiquiátrico, de substâncias ou qualquer outro distúrbio, condição ou doença clinicamente significativa (com exceção dos descritos acima) que, na opinião do médico investigador, se consultado, representaria um risco à segurança do sujeito ou interferiria com a avaliação do estudo, procedimentos ou conclusão
• É ou tem um membro imediato da família (por exemplo, cônjuge, pai/responsável legal, irmão ou filho) que é funcionário do centro de investigação ou patrocinador diretamente envolvido neste estudo, a menos que o comitê de revisão institucional (IRB)/comitê de ética independente (IEC) ) a aprovação (pelo presidente ou representante) é concedida, permitindo exceção a este critério para um assunto específico
• Sujeito sexualmente ativo que não deseja usar um método de barreira para evitar a transmissão viral potencial durante o contato sexual durante e dentro de 3 meses após o tratamento do estudo.
• Transplante alogênico prévio de células-tronco hematopoiéticas nos últimos 5 anos. (Indivíduos que fizeram um transplante há > 5 anos são elegíveis, desde que não haja sintomas de Doença do Enxerto versus Hospedeiro.)
• História conhecida de Bacillus tuberculosis ativo