Intratumorale Injektion von autologem CD1c (BDCA-1) + myDC, Avelumab und Ipilimumab plus systemisches Nivolumab (myDAvIpNi)

Einschlusskriterien:

• Der Proband hat vor Beginn jeglicher studienspezifischer Aktivitäten/Verfahren seine Einverständniserklärung abgegeben.
• Männliches oder weibliches Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
• Histologisch bestätigter fortgeschrittener solider Tumor, der chirurgisch nicht vollständig entfernt werden kann
• Versagen aller üblichen kurativen und lebensverlängernden Therapien.
• Vorhandensein von Haut- oder Lymphknotenmetastasen, die einer intratumoralen Injektion durch manuelle Palpation, US- oder CT-Führung zugänglich sind. Mindestens eine metastatische Läsion sollte für eine sichere Postinjektionsbiopsie zugänglich sein (durch Kernnadelbiopsie, partielle oder vollständige chirurgische Resektion).
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1
• Kandidat für intraläsionale Therapie, definiert als einer der folgenden:
• Mindestens 1 injizierbare metastatische Haut- oder Lymphknotenläsion mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm
• Mehrere injizierbare Tumorläsionen, die zusammen einen längsten Durchmesser von ≥ 10 mm haben injizierbare Erkrankung
• Angemessene Organfunktion, die innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung festgestellt wurde und wie folgt definiert ist:
• Hämatologisch: absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/mm3 (1,5 x 109/L), Thrombozytenzahl: ≥ 100.000/mm3 (7,5 x 109/L), Hämoglobin: ≥ 9 g/dL (ohne Bedarf an hämatopoetischem Wachstumsfaktor oder Transfusionsunterstützung)
• Nieren: Serumkreatinin: 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER 24-Stunden-Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min bei Probanden mit Kreatininwerten > 1,5-facher ULN. (Hinweis: Die Kreatinin-Clearance muss nicht bestimmt werden, wenn das Basislinien-Serumkreatinin innerhalb der normalen Grenzen liegt. Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden).
• Leber: Serumbilirubin: 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN bei einem Patienten mit Gesamtbilirubinspiegel > 1,5 x ULN, Aspartataminotransferase (AST): 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen, Alaninaminotransferase (ALT) : 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
• Gerinnung: International Normalization Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT): 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT und die partielle Thromboplastinzeit (PTT)/aktivierte PTT (aPTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der vorgesehenen Anwendung liegen Antikoagulanzien, PTT oder aPTT: 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT und PTT/aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor der Aufnahme einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Schwangerschaftstest im Urin positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Schwangerschaftstest im Serum erforderlich.
• Verfügbarkeit einer Tumorprobe (innerhalb von 3 Monaten vor Studienteilnahme entnommene Archivprobe oder neu gewonnene Biopsie). Das Subjekt muss die Tumorprobe während des Screenings einreichen. Probanden mit einer nicht auswertbaren Archivprobe können eine neue Biopsie erhalten und Probanden mit einer nicht auswertbaren neu erhaltenen Biopsie können sich nach Ermessen des Prüfarztes einer erneuten Biopsie unterziehen.
• Angemessener Gefäßzugang, um sich einer Leukapherese zu unterziehen.

Ausschlusskriterien:

• Bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS). Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden keine Steroide >8 mg/Tag Methylprednison oder Äquivalent. Die Ausnahme umfasst keine karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
• Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Vorgeschichte oder Hinweise auf Immunschwächezustände (z. B. erbliche Immunschwäche, Organtransplantation oder Leukämie)
• Vorgeschichte einer anderen Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre mit den folgenden Ausnahmen: Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei der keine bekannte aktive Erkrankung vorliegt und die seit > 5 Jahren vor der Einschreibung keine Chemotherapie erhalten hat und vom behandelnden Arzt als gering eingestuft wird Risiko für ein erneutes Auftreten , adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs ohne Anzeichen einer Erkrankung zum Zeitpunkt der Einschreibung, adäquat behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung zum Zeitpunkt der Einschreibung, adäquat behandeltes duktales Mammakarzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung zum Zeitpunkt der Einschreibung , prostatische intraepitheliale Neoplasie ohne Anzeichen von Prostatakrebs zum Zeitpunkt der Einschreibung, angemessen behandeltes oberflächliches oder In-situ-Karzinom der Blase ohne Anzeichen einer Erkrankung zum Zeitpunkt der Einschreibung
• Vorbehandlung mit einem anderen Tumorimpfstoff
• Vorherige Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Krebstherapie, zielgerichtete Therapie oder größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung oder sich von einem unerwünschten Ereignis aufgrund einer Krebstherapie, die mehr als 28 Tage vor der Einschreibung verabreicht wurde, nicht auf CTCAE-Grad 1 oder besser erholt hat.
• Gegenwärtig in Behandlung mit einem anderen Prüfgerät oder einer Arzneimittelstudie oder weniger als 28 Tage seit Beendigung der Behandlung mit einem anderen Prüfgerät oder einer Arzneimittelstudie
• Es wird erwartet, dass während der Studie eine andere Krebstherapie erforderlich ist, mit Ausnahme einer lokalen Strahlenbehandlung an der Stelle von Knochen und anderen Metastasen zur palliativen Schmerzbehandlung
• Andere Untersuchungsverfahren während der Teilnahme an dieser Studie sind ausgeschlossen.
• Anamnese oder Anzeichen einer symptomatischen Autoimmunpneumonitis, Glomerulonephritis, Vaskulitis oder einer anderen symptomatischen Autoimmunerkrankung oder einer aktiven Autoimmunerkrankung oder eines Syndroms, das in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln), außer Vitiligo oder abgeklungenes Asthma/Atopie im Kindesalter. Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
• Anzeichen einer klinisch signifikanten Immunsuppression wie z. B.: Diagnose einer Immunschwäche, gleichzeitige opportunistische Infektion, Erhalt einer systemischen immunsuppressiven Therapie (> 2 Wochen) oder innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, einschließlich oraler Steroiddosen > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent, außer zur Behandlung von Nebenwirkungen und Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) während des Studienverlaufs. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder eine lokale Steroidinjektion benötigen, werden nicht von der Studie ausgeschlossen.
• Bekannte Erkrankung des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Bekannte akute oder chronische Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion
• Die weibliche Probandin ist schwanger oder stillt oder plant, während der Studienbehandlung und bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger zu werden
• Weibliche Probandin im gebärfähigen Alter, die nicht bereit ist, während der Studienbehandlung und bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung akzeptable Methoden zur wirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden. Hinweis: Frauen im nicht gebärfähigen Alter sind definiert als: postmenopausal (definiert als mindestens 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache; bei Frauen < 45 Jahre kann ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich liegen zur Bestätigung eines postmenopausalen Zustands bei Frauen, die keine hormonelle Verhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. In Ermangelung einer 12-monatigen Amenorrhoe ist eine einzelne FSH-Messung unzureichend.) ODER mindestens 6 Wochen vor dem Screening eine Hysterektomie und/oder bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Tubenligatur/-okklusion hatten; ODER hat eine angeborene oder erworbene Erkrankung, die eine Schwangerschaft verhindert. Hinweis: Akzeptable Methoden zur wirksamen Empfängnisverhütung sind in der Einwilligungserklärung definiert.
• Männliches Subjekt, das während der Studienteilnahme und bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht bereit ist, eine akzeptable Methode der wirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden. Für diese Studie werden männliche Probanden als nicht reproduktionsfähig betrachtet, wenn sie an Azoospermie leiden (entweder aufgrund einer Vasektomie oder aufgrund einer zugrunde liegenden Erkrankung). Hinweis: Akzeptable Methoden zur wirksamen Empfängnisverhütung sind in der Einwilligungserklärung definiert.
• Das Subjekt hat eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber einem der Produkte oder Komponenten, die während der Dosierung verabreicht werden sollen
• Der Proband ist wahrscheinlich nicht verfügbar, um alle im Protokoll erforderlichen Studienbesuche oder -verfahren abzuschließen und / oder alle erforderlichen Studienverfahren nach bestem Wissen des Probanden und des Prüfarztes einzuhalten
• Vorgeschichte oder Hinweise auf psychiatrische Störungen, Drogenmissbrauch oder andere klinisch signifikante Störungen, Zustände oder Krankheiten (mit Ausnahme der oben genannten), die nach Ansicht des Prüfarztes, wenn er konsultiert wird, ein Risiko für die Sicherheit des Probanden darstellen oder beeinträchtigen würden mit der Studienauswertung, dem Ablauf oder dem Abschluss
• ein unmittelbares Familienmitglied (z. B. Ehepartner, Elternteil/Erziehungsberechtigter, Geschwister oder Kind) ist oder hat, das Mitarbeiter des Prüfzentrums oder des Sponsors ist und direkt an dieser Studie beteiligt ist, es sei denn, das prospektive institutionelle Überprüfungsgremium (IRB)/unabhängige Ethikkommission (IEC ) Genehmigung (vom Vorsitzenden oder Beauftragten) erteilt wird, die Ausnahmen von diesem Kriterium für ein bestimmtes Thema zulässt
• Sexuell aktives Subjekt, das nicht bereit ist, eine Barrieremethode anzuwenden, um eine mögliche Virusübertragung während des sexuellen Kontakts während und innerhalb von 3 Monaten nach der Studienbehandlung zu vermeiden.
• Vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation innerhalb der letzten 5 Jahre. (Probanden, die vor > 5 Jahren eine Transplantation hatten, sind teilnahmeberechtigt, solange keine Symptome einer Graft-versus-Host-Krankheit vorliegen.)
• Bekannte Vorgeschichte von aktivem Bacillus tuberculosis