Intratumorální injekce autologního CD1c (BDCA-1)+ myDC, Avelumab a Ipilimumab Plus systémový nivolumab (myDAvIpNi)

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt poskytl informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli aktivit/postupů specifických pro studii.
• Věk muže nebo ženy ≥ 18 let v době informovaného souhlasu
• Histologicky potvrzený pokročilý solidní nádor, který nelze zcela chirurgicky resekovat
• Selhání všech standardních léčebných a živých terapií.
• Přítomnost metastatického onemocnění kůže nebo lymfatických uzlin přístupného intratumorální injekci manuální palpací, US nebo CT naváděním. Alespoň jedna metastatická léze by měla být přístupná pro bezpečnou postinjekční biopsii (biopsií jádrovou jehlou, částečnou nebo úplnou chirurgickou resekcí).
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Kandidát na intralezionální terapii definovaný jako jeden z následujících:
• Alespoň 1 injekční metastatická léze kůže nebo lymfatických uzlin s nejdelším průměrem ≥ 10 mm
• Mnohočetné injekční nádorové léze, které mají v souhrnu nejdelší průměr ≥ 10 mm injekční onemocnění
• Přiměřená funkce orgánů zjištěná do 14 dnů před zařazením, definovaná takto:
• Hematologické: absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/mm3 (1,5x109/l), počet krevních destiček: ≥ 100 000/mm3 (7,5x109/l), hemoglobin: ≥ 9 g/dl (bez potřeby hematopoetického růstového faktoru nebo transfuzní podpory)
• Renální: sérový kreatinin: 1,5 x horní hranice normálu (ULN), NEBO 24hodinová clearance kreatininu ≥ 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x ULN. (Poznámka: Clearance kreatininu nemusí být stanovena, pokud je výchozí sérový kreatinin v normálních mezích. Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu).
• Jaterní: sérový bilirubin: 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN u subjektu s hladinou celkového bilirubinu > 1,5 x ULN, aspartátaminotransferáza (AST): 2,5 x ULN NEBO ≤ 5 x ULN u subjektu s jaterními metastázami, alaninaminotransferáza (ALT) : 2,5 x ULN OR ≤ 5 x ULN pro subjekt s jaterními metastázami
• Koagulace: mezinárodní normalizační poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT): 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT a parciální tromboplastinový čas (PTT)/aktivovaný PTT (aPTT) v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancia, PTT nebo aPTT: 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT a PTT/aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před zařazením. Pokud je těhotenský test z moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Dostupnost vzorku nádoru (archivní vzorek získaný do 3 měsíců před účastí ve studii nebo nově získaná biopsie). Subjekt musí předložit vzorek nádoru během screeningu. Subjekty s nehodnotitelným archivním vzorkem mohou získat novou biopsii a subjekty s nehodnotitelnou nově získanou biopsií mohou podstoupit rebiopsii podle uvážení zkoušejícího.
• Adekvátní cévní přístup k provedení leukaferézy.

Kritéria vyloučení:

• Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS). Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy >8 mg/den methylprednisonu nebo ekvivalent. Výjimka nezahrnuje carcinomatosus meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
• Anamnéza nebo důkaz aktivního autoimunitního onemocnění, které vyžaduje systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Anamnéza nebo důkaz stavů imunodeficience (např. dědičná imunitní nedostatečnost, transplantace orgánů nebo leukémie)
• Anamnéza jiné malignity za posledních 5 let s následujícími výjimkami: malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění a před zařazením do studie nebyla déle než 5 let léčena chemoterapií a ošetřující lékař se domníval, že má nízké riziko recidivy , adekvátně léčený nemelanomový karcinom kůže bez známek onemocnění v době zařazení, adekvátně léčený cervikální karcinom in situ bez známek onemocnění v době zařazení, adekvátně léčený duktální karcinom prsu in situ bez známek onemocnění v době zařazení , intraepiteliální neoplazie prostaty bez známek karcinomu prostaty v době zařazení, adekvátně léčený povrchový nebo in situ karcinom močového měchýře bez známek onemocnění v době zařazení
• Předchozí léčba jinou vakcínou proti nádoru
• Předchozí chemoterapie, radioterapie, biologická léčba rakoviny, cílená terapie nebo velký chirurgický zákrok během 28 dnů před zařazením nebo se nezotavil na stupeň CTCAE 1 nebo lepší z nežádoucí příhody v důsledku protinádorové terapie podávané více než 28 dnů před zařazením.
• V současné době podstupujete léčbu v jiném zkoumaném zařízení nebo lékové studii nebo uplynulo méně než 28 dní od ukončení léčby na jiném zkoumaném zařízení nebo lékové studii
• Očekává se, že bude během studie vyžadovat jinou léčbu rakoviny s výjimkou lokální radiační léčby do místa kosti a jiných metastáz pro paliativní léčbu bolesti
• Jiné vyšetřovací postupy při účasti na této studii jsou vyloučeny.
• Anamnéza nebo známky symptomatické autoimunitní pneumonitidy, glomerulonefritidy, vaskulitidy nebo jiného symptomatického autoimunitního onemocnění nebo aktivního autoimunitního onemocnění nebo syndromu, který v posledních 2 letech vyžadoval systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv) s výjimkou vitiligo nebo vyřešené dětské astma/atopie. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Důkazy o klinicky významné imunosupresi, jako jsou následující: diagnóza imunodeficience, souběžná oportunní infekce, systémová imunosupresivní léčba (> 2 týdny) nebo během 7 dnů před první dávkou studijní léčby, včetně perorálních dávek steroidů > 10 mg/den prednison nebo ekvivalent s výjimkou léčby nežádoucích účinků a metastáz do centrálního nervového systému (CNS) v průběhu studie. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekci steroidů, nebudou ze studie vyloučeny.
• Známé onemocnění způsobené virem lidské imunodeficience (HIV).
• Známá akutní nebo chronická infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C
• Žena je těhotná nebo kojí nebo plánuje otěhotnět během studijní léčby a do 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby
• Žena ve fertilním věku, která není ochotna používat přijatelnou(é) metodu(y) účinné antikoncepce během studijní léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Poznámka: Ženy, které nejsou v plodném věku, jsou definovány jako: postmenopauzální (definováno jako minimálně 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny; u žen mladších 45 let může být vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí používá se k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen neužívajících hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii. Při absenci 12 měsíců amenorey je jedno měření FSH nedostatečné.) NEBO prodělali hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo bilaterální tubární ligaci/okluzi alespoň 6 týdnů před screeningem; NEBO má vrozený nebo získaný stav, který brání plození dítěte. Poznámka: Přijatelné metody účinné antikoncepce jsou definovány ve formuláři informovaného souhlasu.
• Mužský subjekt neochotný používat přijatelnou metodu účinné antikoncepce během účasti ve studii a 3 měsíce po poslední dávce studijní léčby. V této studii budou muži považováni za subjekty s nereprodukčním potenciálem, pokud mají azoospermii (ať už kvůli tomu, že měli vasektomii, nebo kvůli základnímu zdravotnímu stavu). Poznámka: Přijatelné metody účinné antikoncepce jsou definovány ve formuláři informovaného souhlasu.
• Subjekt má známou citlivost na jakýkoli z produktů nebo složek, které mají být podávány během dávkování
• Subjekt pravděpodobně nebude k dispozici, aby dokončil všechny studijní návštěvy nebo postupy požadované protokolem, a/nebo aby splnil všechny požadované postupy studie podle nejlepšího vědomí subjektu a zkoušejícího
• Anamnéza nebo důkaz psychiatrické poruchy, zneužívání návykových látek nebo jakékoli jiné klinicky významné poruchy, stavu nebo nemoci (s výjimkou těch, které jsou uvedeny výše), které by podle názoru zkoušejícího lékaře, pokud by byly konzultovány, představovaly riziko pro bezpečnost subjektu nebo narušovaly s hodnocením, postupy nebo ukončením studie
• Je nebo má nejbližšího rodinného příslušníka (např. manžela/manželku, rodiče/zákonného zástupce, sourozence nebo dítě), který je pracovníkem výzkumného pracoviště nebo sponzorem přímo zapojeným do této studie, pokud případná institucionální kontrolní komise (IRB)/nezávislá etická komise (IEC) ) je udělen souhlas (předsedou nebo zmocněnou osobou) umožňující výjimku z tohoto kritéria pro konkrétní předmět
• Sexuálně aktivní subjekt, který není ochoten použít bariérovou metodu, aby se vyhnul potenciálnímu přenosu viru během sexuálního kontaktu během studie studie a do 3 měsíců po ní.
• Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk během posledních 5 let. (Jedinci, kteří podstoupili transplantaci před > 5 lety, jsou způsobilí, pokud nemají žádné příznaky onemocnění štěpu proti hostiteli.)
• Známá anamnéza aktivního Bacillus tuberculosis