百日咳博德特氏菌定植挑战研究 (Periscope)
一项人类控制感染研究，旨在建立一种安全、可重复和实用的人类百日咳博德特氏菌定植模型，用于鉴定防止定植的相关因素 (BPCCS)
研究概览
详细说明
本研究是 Periscope 联盟工作包 2 的一部分。 Periscope 联盟汇集了在百日咳杆菌研究、临床试验、生物信息学、免疫学和公共卫生方面具有多年经验的国际知名科学家，以促进百日咳疫苗开发方面的科技创新，并促进建立实验室和科学网络，促进测试并帮助加快欧洲新型百日咳疫苗的开发。 这项研究是针对百日咳杆菌人类攻击模型的开发，是加速新型百日咳疫苗开发和注册的模型之一，将为在网络内进行的研究提供样本。
这是一项前瞻性对照人类挑战研究，由两个阶段组成； A 阶段：开发百日咳杆菌人类挑战模型；试点建立标准接种物 A 阶段的第一个目标是确定“标准接种物”(SI)，从而使 70% 的志愿者安全定植。 已选择 70% 的定植水平，以便可以评估攻击后定植或未定植的个体的基线免疫概况，并确定防止定植的生物标志物。 公认的是，为了将来使用人类攻击模型对实验性候选疫苗进行功效评估，如果成功定植的受试者百分比至少为 70%，那将是最佳选择。 SI 将在以 103 个菌落形成单位开始的剂量递增或递减实验中确定 百日咳杆菌鼻内给药。 每组 5 名志愿者将以半对数倍增加/减少剂量顺序接种，直至达到终点。 实验将继续进行，直到 SI 产生 10 个在第 14 天被定植的受试者。 将使用抗百日咳毒素 (PT) 免疫球蛋白 G (IgG) ELISA 作为证据对志愿者进行筛选，以排除那些有近期百日咳杆菌感染证据的人，以评估血清转化。 在挑战化学、血液学和临床参数之后，将监测鼻拭子样本，并定期培养鼻拭子样本，以确保志愿者的安全并确定是否存在百日咳杆菌。 在攻击后第 14 天，或出现症状时，以最先发生者为准，将给予阿奇霉素 500 mg 形式的根除疗法，每天一次，持续 3 天。 在一年的随访期内，将采集更多的粘膜和血液样本。
A 阶段的第二个目标是确定“殖民时期”；在第 28 天显示血清转化的志愿者中 100% 观察到鼻咽定植（通过培养检测）的最早一天。 该时间段将用于确定志愿者在未来研究中所需的参与时长。 如果在定植期被定植的人中引发了百日咳杆菌特异性粘膜和全身抗体，则定植期将被视为具有生物学相关性。 将评估用于检测鼻咽样本中的百日咳杆菌的定量 PCR 测定，以确定这是否可以提供除培养之外的更快速的信息。
A 阶段的第三个目标是在健康志愿者鼻腔接种百日咳杆菌后获取百日咳杆菌的环境脱落情况。 这些脱落结果将用于确定 B 阶段的入院和隔离时间。将使用个人气溶胶取样器和环境取样评估受到挑战的志愿者的百日咳杆菌脱落情况。 将评估根除疗法的疗效。
B 阶段：改进百日咳杆菌人类挑战模型的开发 在 B 阶段，来自 A 阶段的试点研究数据将用于设计更实用的模型，如果可能的话，部分在门诊环境中进行，这将以安全和传播为条件证据。 B 阶段的最终方案将作为方案修正案提出，因为它将基于 A 阶段确定的标准接种和定植期。
B 阶段的志愿者将不会被预选，以排除那些有近期百日咳杆菌感染证据的志愿者。 A 阶段确定的标准接种物将用于所有志愿者，并在定植期后根据 A 阶段的数据进行根除治疗。大约 30 人将接受鼻内 SI，作为对照组，大约 15 人将接受鼻内假手术. 两组都将在定植期结束时用阿奇霉素治疗三天。
目标：
确认B阶段模型的以下参数与A阶段相似：
- 义工安全
- 定植率
- 殖民时期
- B. pertussis 在攻击期间的遗传/表达变化
- 环境脱落
- 根除治疗的疗效
- 比较通过 qPCR 检测鼻咽样本中百日咳杆菌的模式与在 A 相中观察到的模式。
- 为了评估百日咳杆菌在健康志愿者接种百日咳杆菌之前和之后的特异性免疫力，将成功定植参与者的数据与未定植参与者和对照组的数据进行比较。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习地点
-
-
Hampshire
-
Southampton、Hampshire、英国、SO16 6YD
- 招聘中
- NIHR Wellcome Trust Clinical Research Facility, Southampton General Hospital
-
接触：
- Hans De Graaf, MRCPCH
- 电话号码：4989 02381204989
- 邮箱：H.De-Graaf@soton.ac.uk
-
接触：
- Sara Hughes, MPhil
- 电话号码：3853 02381203853
- 邮箱：Sara.Hughes@uhs.nhs.uk
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首席研究员：
- Robert C Read, MRCPMDFRCP
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首席研究员：
- Saul N Faust, FRCPCHFHEA
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副研究员：
- Hans de Graaf, MRCPCH
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 筛查当天年龄在 18 至 45 岁之间的健康成年人
- 精通英语
- 能够通过手机和短信轻松沟通
- 能够并愿意（研究者认为）遵守所有研究要求
- 参与试验的书面知情同意书
- 根据研究方案接种百日咳杆菌后愿意采取治疗性抗生素方案
- 同意进入国家卫生研究所 (NIHR)-临床研究机构 (CRF) 南安普顿进行 A 期 17 天（从接种到根除治疗后两天）和 B 期所需的持续时间，取决于 A 阶段结果
- 能够正确回答知情同意测验中的所有问题
排除标准：
在研究的住院阶段出院后 3 个月内有不可侵犯承诺的个人与以下人员联系：
- 未免疫或部分免疫的儿童和 1 岁以下的婴儿
- 至少在接触前一周未接种百日咳疫苗的 >32 周的孕妇
与家庭有联系的个人
- 未免疫或部分免疫的儿童和 1 岁以下的婴儿
- 至少在接触前一周未接种百日咳疫苗的 >32 周的孕妇
- 仅限 A 阶段：如果志愿者有最近暴露于百日咳杆菌的证据，如通过抗 PT IgG ELISA (>20 IU/mL) 所确定，则志愿者将被排除在本研究之外
- 在攻击前采集的鼻咽拭子上检测到百日咳杆菌
- 在接种百日咳杆菌时有当前感染迹象的个体
- 在过去 12 周内参加过其他介入性临床试验的个人
- 在过去 5 年内有过百日咳杆菌疫苗接种史的个人
- 从未接种过百日咳杆菌疫苗的个人
- 当前吸烟者定义为上周吸过香烟/雪茄。
- 在挑战后 30 天内或挑战期间使用全身性抗生素
- 任何确诊或疑似免疫抑制或免疫缺陷状态，包括HIV感染；无脾;过去 6 个月内复发性严重感染和慢性（超过 14 天）免疫抑制药物治疗（允许使用局部类固醇）
- 入组前 3 个月内使用过免疫球蛋白或血液制品
- 过敏性疾病或反应的历史可能会因接种物的任何成分而加剧
- 使用阿奇霉素或大环内酯类药物的禁忌症
- 研究期间怀孕、哺乳或打算怀孕
- 生物化学、血液学、毒理学或血清学血液测试、尿液分析或临床检查的任何具有临床意义的异常发现——如果测试结果异常，将要求进行确认性重复测试
- 任何其他可能因参与研究而显着增加志愿者风险、影响志愿者参与研究的能力或损害对研究数据的解释的重大疾病、障碍或发现，例如近期手术鼻咽部
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：其他
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：A阶段-SI
A 阶段旨在确定“标准接种”剂量 (SI)，从而使 70% 的志愿者安全定植。 SI 将在以 10-3 个菌落形成单位开始的剂量递增或递减实验中确定，百日咳杆菌经鼻内给药。 每组志愿者将以半对数倍增加/减少的剂量接种，直到达到终点。 实验将继续进行，直到 SI 产生 10 个在第 14 天被定植的受试者。 实施的干预措施：百日咳博德特氏菌 B1917 |
用于该人类定植模型的百日咳杆菌菌株是 B1917 菌株，它是欧洲当前菌株的代表。 该菌株于 2000 年从一名患有百日咳杆菌病的荷兰患者身上分离出来，表达 Prn、PT 和丝状血凝素 (FHA)。 该菌株已在小鼠模型以及蛋白质组学和转录组学中得到广泛表征，并具有可用的封闭基因组。 在体外对阿奇霉素完全敏感。 如果不存在安全问题，将在鼻内给药的 103 个菌落形成单位开始的剂量递增或递减实验中确定标准接种物 (SI)。
其他名称：
为了降低 B. pertussis B1917 传播到环境和家庭接触者的风险，阿奇霉素 500 mg 每天一次，持续 3 天，以根除 B. pertussis 的定植。
接种菌株对这种抗生素完全敏感。
先前的研究表明，阿奇霉素可在 48 小时内根除 97% 的人体内的定植。
其他名称：
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实验性的：B相接种物
B 阶段使用 A 阶段的研究数据，将用于设计一个更实用的模型——如果可能的话，部分在门诊环境中进行，这将以安全性和传播证据为条件。 B 阶段的最终协议将作为协议修正案提出，它将基于 A 阶段确定的 SI 和定植期。 A 阶段确定的 SI 将用于所有志愿者，并根据 A 阶段的数据在定植期后给予根除治疗。大约 30 人将接受鼻内 SI，并在结束时接受阿奇霉素治疗三天的殖民时期。 实施的干预措施：百日咳博德特氏菌 B1917 |
用于该人类定植模型的百日咳杆菌菌株是 B1917 菌株，它是欧洲当前菌株的代表。 该菌株于 2000 年从一名患有百日咳杆菌病的荷兰患者身上分离出来，表达 Prn、PT 和丝状血凝素 (FHA)。 该菌株已在小鼠模型以及蛋白质组学和转录组学中得到广泛表征，并具有可用的封闭基因组。 在体外对阿奇霉素完全敏感。 如果不存在安全问题，将在鼻内给药的 103 个菌落形成单位开始的剂量递增或递减实验中确定标准接种物 (SI)。
其他名称：
为了降低 B. pertussis B1917 传播到环境和家庭接触者的风险，阿奇霉素 500 mg 每天一次，持续 3 天，以根除 B. pertussis 的定植。
接种菌株对这种抗生素完全敏感。
先前的研究表明，阿奇霉素可在 48 小时内根除 97% 的人体内的定植。
其他名称：
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实验性的：B相假
B 阶段使用 A 阶段的研究数据，将用于设计一个更实用的模型——如果可能的话，部分在门诊环境中进行，这将以安全性和传播证据为条件。 大约 15 个人将不会接受百日咳博德特氏菌 B1917，取而代之的是，他们将接受无菌盐水假鼻内注射，并在“定植”期结束时接受 500 毫克阿奇霉素治疗三天。 |
为了降低 B. pertussis B1917 传播到环境和家庭接触者的风险，阿奇霉素 500 mg 每天一次，持续 3 天，以根除 B. pertussis 的定植。
接种菌株对这种抗生素完全敏感。
先前的研究表明，阿奇霉素可在 48 小时内根除 97% 的人体内的定植。
其他名称：
为了与百日咳杆菌进行比较，一些志愿者将被纳入假手术组。
这些志愿者不会接受百日咳杆菌，而是接受无菌生理盐水
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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A 阶段 - 接种剂量测定
大体时间：直到第 14 天的志愿者访问
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引起 70% 受攻击志愿者安全定植所需的接种剂量。
将使用 10^3 细菌的起始接种物并逐渐增加，直到通过鼻咽拭子 (CFU/mL) 的 Bp 阳性培养物通过微生物学证明 Bp 感染。
在第 0 天和第 14 天的时间点之间采集拭子，并与基线进行比较。
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直到第 14 天的志愿者访问
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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A 期和 B 期 - 对接触百日咳博德特氏菌的免疫反应
大体时间：直到第 52 周的志愿者访问
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测量接受接种的志愿者对接受假治疗的人的免疫反应的抗体反应 (IU/L)。
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直到第 52 周的志愿者访问
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A 阶段 - 接种剂量评估的准确性
大体时间：直到志愿者访问第 7 天
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通过计算培养后的 CFU 来测量实际给予志愿者的攻击剂量 (cfu/mL)。
这是通过培养提供给志愿者的剩余接种物来完成的。
然后将结果与规定剂量 (cfu/mL) 进行比较。
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直到志愿者访问第 7 天
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A 期和 B 期 - 由基于 CTCAE v4.0 的研究特定不良事件分级系统评估的 Bp 暴露相关不良事件的参与者人数
大体时间：直到志愿者访问第 365 天
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接种百日咳博德特氏菌后，参与者将被纳入研究单位以密切监测不良事件。
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直到志愿者访问第 365 天
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A 期 - 鼻咽定植的最早时间点
大体时间：直到第 14 天的志愿者访问
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接种后最早的一天，在随后第 28 天血清转化的志愿者中 100% 观察到鼻咽部定植（通过培养检测）。
通过从第 0 天和第 14 天时间点采集的鼻咽拭子的 Bp 阳性培养物检测定植
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直到第 14 天的志愿者访问
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A 和 B 阶段 - 挑战后的细菌动力学
大体时间：直到第 14 天的志愿者访问
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在鼻咽拭子（培养和 qPCR）、鼻洗液（培养包括使用 cfu 计数/mL 的半定量方法和使用 qPCR 的精确定量）和分离物测序中挑战后检测和表征 Bp 的微生物检测
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直到第 14 天的志愿者访问
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A 和 B 阶段 - 文化挑战后的细菌动力学
大体时间：直到第 14 天的志愿者访问
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将使用 cfu 计数/mL 通过培养测量鼻咽拭子、鼻洗液和咽拭子中的 Bp 定植
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直到第 14 天的志愿者访问
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A 和 B 相 - PCR 挑战后的细菌动力学
大体时间：直到第 14 天的志愿者访问
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将使用 cfu 计数/mL 通过培养测量鼻咽拭子、鼻洗液和咽拭子中的 Bp 定植
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直到第 14 天的志愿者访问
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A 阶段 - Bp 的环境脱落
大体时间：第 0-16 天
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将收集志愿者的空气和口罩样本并进行培养。
结果将表示为 cfu 计数
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第 0-16 天
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A 和 B 阶段 - 洗鼻液对挑战的免疫反应
大体时间：直到第 52 周的志愿者访问
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免疫学实验室检测，用于测量先天性、体液性、细胞介导和粘膜对鼻腔清洗液挑战的反应。
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直到第 52 周的志愿者访问
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A 和 B 阶段 - 人类对唾液挑战的免疫反应
大体时间：直到第 52 周的志愿者访问
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将测量唾液中对挑战的抗体反应（Bp 特异性免疫球蛋白 A (IgA) (IU/mL)）
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直到第 52 周的志愿者访问
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A 和 B 阶段 - qPCR 结果与攻击后培养结果的相关性
大体时间：直到第 16 天
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QPCR 结果与攻击后培养结果的比较：在第 0 天和第 16 天之间进行的鼻咽拭子和鼻洗液（培养，qPCR）的微生物检测
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直到第 16 天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Robert C Read, MB MD FRCP、University of Southampton
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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