Bordetella Pertussis Colonization Challenge Study (Periscope)

Deze studie maakt deel uit van werkpakket 2 van het Periscope-consortium. Het Periscope-consortium brengt internationaal gerenommeerde wetenschappers samen met vele jaren ervaring in onderzoek naar B. kinkhoest, klinische proeven, bio-informatica, immunologie en volksgezondheid om wetenschappelijke en technologische innovatie in de ontwikkeling van kinkhoestvaccins te bevorderen en om de oprichting van een laboratorium en een wetenschappelijk netwerk te bevorderen dat vergemakkelijkt het testen en helpt de ontwikkeling van nieuwe kinkhoestvaccins in Europa te versnellen. Deze studie, de ontwikkeling van een human challenge-model voor B. kinkhoest, is een van de modellen die de ontwikkeling en registratie van nieuwe kinkhoestvaccins zal versnellen en monsters zal opleveren voor onderzoeken die binnen het netwerk worden uitgevoerd.

Dit is een prospectieve gecontroleerde humane challenge-studie die uit twee fasen bestaat; Fase A: Ontwikkeling van een B. kinkhoestmodel voor menselijke prikkeling; pilot om het standaard inoculum vast te stellen Het eerste doel van fase A is het bepalen van een 'standaard inoculum' (SI), wat resulteert in een veilige kolonisatie van 70% van de vrijwilligers. Dit niveau van kolonisatie van 70% is zo gekozen dat baseline immuunprofielen van individuen die al dan niet gekoloniseerd zijn na challenge kunnen worden beoordeeld en biomarkers van bescherming tegen kolonisatie kunnen worden geïdentificeerd. Erkend wordt dat voor het toekomstige gebruik van het human challenge-model voor de evaluatie van de werkzaamheid van experimentele vaccinkandidaten, het optimaal zou zijn als het percentage succesvol gekoloniseerde proefpersonen ten minste 70% zou bedragen. De SI zal worden geïdentificeerd in een dosis-escalerend of de-escalerend experiment dat begint bij 103 kolonievormende eenheden B. pertussis die intranasaal worden toegediend. Elke groep van 5 vrijwilligers zal achtereenvolgens worden geïnoculeerd met halve log-voudige toenemende/afnemende doses totdat het eindpunt is bereikt. Het experiment wordt voortgezet totdat de SI 10 proefpersonen oplevert die op dag 14 zijn gekoloniseerd. Vrijwilligers zullen worden gescreend om degenen met bewijs van recente B. pertussis-infectie uit te sluiten met behulp van anti-kinkhoesttoxine (PT) immunoglobuline G (IgG) ELISA als bewijs om evaluatie van seroconversie mogelijk te maken. Na de provocatie zullen chemische, hematologische en klinische parameters worden gecontroleerd en zullen er met regelmatige tussenpozen neusuitstrijkjes worden gekweekt om de veiligheid van de vrijwilligers te verzekeren en om de aanwezigheid van B. pertussis te identificeren. Op dag 14 na de challenge, of bij het begin van de symptomen, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, zal eradicatietherapie in de vorm van azitromycine 500 mg eenmaal daags gedurende 3 dagen worden gegeven. Gedurende de follow-upperiode van een jaar zullen verdere slijmvlies- en bloedmonsters worden genomen.

Het tweede doel van fase A is het identificeren van de 'kolonisatieperiode'; de vroegste dag na inoculatie waarop kolonisatie van de nasopharynx (zoals gedetecteerd door kweek) wordt waargenomen bij 100% van de vrijwilligers die seroconversie vertonen op dag 28. Deze tijdsperiode zal worden gebruikt om vast te stellen hoe lang vrijwilligers moeten deelnemen aan toekomstige onderzoeken. De kolonisatieperiode wordt als biologisch relevant beschouwd als B. pertussis-specifieke mucosale en systemische antilichamen worden opgewekt bij mensen die gekoloniseerd zijn voor de kolonisatieperiode. Een kwantitatieve PCR-test om B. pertussis in nasofaryngeale monsters te detecteren, zal worden geëvalueerd om te bepalen of dit naast kweek snellere informatie kan opleveren.

Het derde doel van fase A is toegang te krijgen tot het uitscheiden van B. pertussis in de omgeving na nasale inoculatie van gezonde vrijwilligers met B. pertussis. Deze uitscheidingsresultaten zullen worden gebruikt om de duur van opname en isolatie in fase B te bepalen. De uitscheiding van B. pertussis door uitgedaagde vrijwilligers zal worden beoordeeld met behulp van persoonlijke aerosolmonsternemers en omgevingsmonsters. De werkzaamheid van eradicatietherapie zal worden beoordeeld.

Fase B: Ontwikkeling van een aangepast B. pertussis human challenge model In fase B zullen de pilotstudiegegevens uit fase A worden gebruikt om een ​​meer praktisch model te ontwerpen, indien mogelijk gedeeltelijk uitgevoerd in een poliklinische setting, waarbij veiligheid en transmissie voorop staan bewijs. Het definitieve protocol voor fase B zal worden gepresenteerd als een protocolamendement, omdat het gebaseerd zal zijn op de standaard inoculum- en kolonisatieperiode die in fase A zijn geïdentificeerd.

Vrijwilligers in fase B worden niet vooraf geselecteerd om diegenen uit te sluiten met tekenen van een recente B. pertussis-infectie. Het standaard inoculum bepaald in fase A zal worden gebruikt voor alle vrijwilligers en uitroeiingstherapie zal worden gegeven na de kolonisatieperiode op basis van de gegevens van fase A. Ongeveer 30 personen zullen de intranasale SI ontvangen en als controlegroep zullen ongeveer 15 personen intranasale schijnbehandeling krijgen. . Beide groepen zullen aan het einde van de kolonisatieperiode gedurende drie dagen met azitromycine worden behandeld.

Doelstellingen:

• Om te bevestigen dat de volgende parameters van het model in fase B vergelijkbaar zijn met die in fase A:

  • Vrijwilligers veiligheid
  • Kolonisatie tarief
  • Kolonisatie periode
  • Genetische/expressieveranderingen in B. pertussis tijdens challenge
  • Milieuvergieten
  • Werkzaamheid van uitroeiingstherapie
• Om het detectiepatroon van B. pertussis in nasofaryngeale monsters door qPCR te vergelijken met dat in fase A.
• Om B. pertussis-specifieke immuniteit te beoordelen voor en na het inenten van gezonde vrijwilligers met B. pertussis, waarbij de gegevens van succesvol gekoloniseerde deelnemers worden vergeleken met de gegevens van niet-gekoloniseerde deelnemers en de controlegroep.