Bordetella Pertussis Colonization Challenge Study (Periscope)

Cette étude fait partie du lot 2 du consortium Periscope. Le consortium Periscope rassemble des scientifiques de renommée internationale ayant de nombreuses années d'expérience dans la recherche sur B. pertussis, les essais cliniques, la bioinformatique, l'immunologie et la santé publique afin de promouvoir l'innovation scientifique et technologique dans le développement de vaccins contre la coqueluche et de favoriser la création d'un laboratoire et d'un réseau scientifique qui facilite les tests et aide à accélérer le développement de nouveaux vaccins contre la coqueluche en Europe. Cette étude, le développement d'un modèle de provocation humaine pour B. pertussis, est l'un des modèles qui accélérera le développement et l'enregistrement de nouveaux vaccins contre la coqueluche et fournira des échantillons pour les études réalisées au sein du réseau.

Il s'agit d'une étude de provocation humaine contrôlée prospective composée de deux phases ; Phase A : Développement d'un modèle de provocation humaine à B. pertussis ; pilote pour établir l'inoculum standard Le premier objectif de la phase A est de déterminer un « inoculum standard » (IS), qui aboutit à une colonisation sûre de 70 % des volontaires. Ce niveau de colonisation de 70 % a été sélectionné afin que les profils immunitaires de base des individus qui sont ou non colonisés après la provocation puissent être évalués et que des biomarqueurs de protection contre la colonisation soient identifiés. Il est reconnu que pour l'utilisation future du modèle de provocation humaine pour l'évaluation de l'efficacité des vaccins candidats expérimentaux, il serait optimal que le pourcentage de sujets colonisés avec succès soit d'au moins 70 %. Le SI sera identifié dans une expérience d'augmentation ou de désescalade de dose commençant à 103 unités formant colonie de B. pertussis administrées par voie intranasale. Chaque groupe de 5 volontaires sera inoculé séquentiellement à des doses croissantes/décroissantes d'un demi-log jusqu'à ce que le point final soit atteint. L'expérience sera poursuivie jusqu'à ce que le SI donne 10 sujets qui sont colonisés au jour 14. Les volontaires seront sélectionnés pour exclure ceux qui présentent des signes d'infection récente à B. pertussis en utilisant un test ELISA d'immunoglobuline G (IgG) anti-toxine coquelucheuse (PT) comme preuve pour permettre l'évaluation de la séroconversion. À la suite de la provocation, les paramètres chimiques, hématologiques et cliniques seront surveillés et des échantillons d'écouvillonnage nasal seront cultivés à intervalles réguliers pour assurer la sécurité des volontaires et identifier la présence de B. pertussis. Au jour 14 après la provocation, ou au début des symptômes, selon la première éventualité, un traitement d'éradication sous forme d'azithromycine 500 mg une fois par jour pendant 3 jours sera administré. D'autres échantillons de muqueuses et de sang seront prélevés au cours de la période de suivi d'un an.

Le second objectif de la phase A est d'identifier la « période de colonisation » ; le premier jour après l'inoculation auquel la colonisation du nasopharynx (détectée par culture) est observée chez 100 % des volontaires qui présentent une séroconversion au jour 28. Cette période sera utilisée pour établir la durée de participation requise des volontaires dans les études futures. La période de colonisation sera jugée biologiquement pertinente si des anticorps muqueux et systémiques spécifiques de B. pertussis sont induits chez les personnes colonisées pendant la période de colonisation. Un test PCR quantitatif pour détecter B. pertussis dans des échantillons nasopharyngés sera évalué pour déterminer s'il peut fournir des informations plus rapides en plus de la culture.

Le troisième objectif de la phase A est d'accéder à l'excrétion environnementale de B. pertussis suite à l'inoculation nasale de volontaires sains avec B. pertussis. Ces résultats d'excrétion seront utilisés pour déterminer la durée de l'admission et de l'isolement dans la phase B. L'excrétion de B. pertussis par les volontaires testés sera évaluée à l'aide d'échantillonneurs d'aérosols personnels et d'échantillonnage environnemental. L'efficacité du traitement d'éradication sera évaluée.

Phase B : Développement d'un modèle modifié de provocation humaine à B. pertussis En phase B, les données de l'étude pilote de la phase A seront utilisées pour concevoir un modèle plus pratique, si possible mené partiellement en ambulatoire, qui sera conditionnel à la sécurité et à la transmission preuve. Le protocole final pour la phase B sera présenté comme un amendement au protocole, car il sera basé sur la période standard d'inoculum et de colonisation identifiée dans la phase A.

Les volontaires en phase B ne seront pas présélectionnés pour exclure ceux présentant des signes d'infection récente à B. pertussis. L'inoculum standard déterminé en phase A sera utilisé pour tous les volontaires et un traitement d'éradication sera administré après la période de colonisation sur la base des données de la phase A. Environ 30 personnes recevront le SI intranasal et en tant que groupe témoin, environ 15 personnes recevront un sham intranasal. . Les deux groupes seront traités avec de l'azithromycine pendant trois jours à la fin de la période de colonisation.

Objectifs :

• Pour confirmer que les paramètres suivants du modèle en phase B sont similaires à ceux observés en phase A :

  • Sécurité des bénévoles
  • Taux de colonisation
  • Période de colonisation
  • Changements génétiques/d'expression chez B. pertussis pendant la provocation
  • Délestage environnemental
  • Efficacité de la thérapie d'éradication
• Comparer le schéma de détection de B. pertussis dans les échantillons nasopharyngés par qPCR à celui observé en phase A.
• Évaluer l'immunité spécifique à B. pertussis avant et après l'inoculation de volontaires sains avec B. pertussis, en comparant les données des participants colonisés avec succès aux données de ceux qui ne sont pas colonisés et du groupe témoin.