Bordetella Pertussis Colonization Challenge Study (Periscope)

Denna studie är en del av arbetspaket 2 av Periscope-konsortiet. Periscope-konsortiet samlar internationellt kända forskare med många års erfarenhet av B. pertussis-forskning, kliniska prövningar, bioinformatik, immunologi och folkhälsa för att främja vetenskaplig och teknisk innovation inom utveckling av pertussisvaccin och för att främja skapandet av ett laboratorie- och vetenskapligt nätverk som underlättar testningen och hjälper till att påskynda utvecklingen av nya pertussisvacciner i Europa. Denna studie, utvecklingen av en mänsklig utmaningsmodell för B. pertussis, är en av modellerna som kommer att påskynda utvecklingen och registreringen av nya pertussisvacciner och kommer att ge prover för studier utförda inom nätverket.

Detta är en prospektiv kontrollerad mänsklig utmaningsstudie som består av två faser; Fas A: Utveckling av en B. pertussis-modell för mänsklig utmaning; pilot för att etablera standardinokulum Det första syftet med fas A är att bestämma ett "standardinokulum" (SI), vilket resulterar i säker kolonisering av 70 % av frivilliga. Denna koloniseringsnivå på 70 % har valts så att baslinjeimmunprofiler för individer som är eller inte är koloniserade efter utmaning kan bedömas och biomarkörer för skydd mot kolonisering identifieras. Det är erkänt att för den framtida användningen av den mänskliga utmaningsmodellen för effektivitetsutvärdering av experimentella vaccinkandidater, skulle det vara optimalt om andelen försökspersoner som framgångsrikt koloniserades var minst 70 %. SI kommer att identifieras i ett dos-eskalerande eller deeskalerande experiment som börjar vid 103 kolonibildande enheter B. pertussis administrerat intranasalt. Varje grupp om 5 frivilliga kommer att inokuleras sekventiellt med hälften log-faldigt ökande/minskande doser tills slutpunkten uppnås. Experimentet kommer att fortsätta tills SI ger 10 försökspersoner som koloniseras på dag 14. Frivilliga kommer att screenas för att utesluta de med tecken på nyligen infekterad B. pertussis-infektion med hjälp av anti-pertussis toxin (PT) immunoglobulin G (IgG) ELISA som bevis för att möjliggöra utvärdering av serokonversion. Efter utmaningen kommer kemiska, hematologiska och kliniska parametrar att övervakas och nasala pinnprover kommer att odlas med jämna mellanrum för att garantera säkerheten för de frivilliga och för att identifiera förekomsten av B. pertussis. Dag 14 efter provokationen, eller vid början av symtomen, beroende på vilket som inträffar snarast, kommer eradikeringsterapi i form av azitromycin 500 mg en gång dagligen i 3 dagar att ges. Ytterligare slemhinne- och blodprover kommer att tas under uppföljningsperioden på ett år.

Det andra syftet med fas A är att identifiera "koloniseringsperioden"; den tidigaste dagen efter inokulering vid vilken kolonisering av nasofarynx (såsom detekteras av odling) observeras hos 100 % av de frivilliga som visar serokonversion vid dag 28. Denna tidsperiod kommer att användas för att fastställa längden på deltagande som krävs från frivilliga i framtida studier. Koloniseringsperioden kommer att bedömas som biologiskt relevant om B. pertussis-specifika mukosala och systemiska antikroppar framkallas hos personer som är koloniserade för kolonisationsperioden. En kvantitativ PCR-analys för att detektera B. pertussis i nasofaryngeala prover kommer att utvärderas för att avgöra om detta kan ge snabbare information utöver odling.

Det tredje syftet med fas A är att få tillgång till miljöavsöndring av B. pertussis efter nasal inokulering av friska frivilliga med B. pertussis. Dessa utfallsresultat kommer att användas för att bestämma längden på intagning och isolering i fas B. Utsöndringen av B. pertussis av utmanade frivilliga kommer att bedömas med hjälp av personliga aerosolprovtagare och miljöprovtagning. Effekten av eradikeringsterapi kommer att bedömas.

Fas B: Utveckling av en modifierad B. pertussis human challenge-modell I fas B kommer pilotstudiedata från fas A att användas för att designa en mer praktisk modell, om möjligt delvis genomförd i en öppenvårdsmiljö, som kommer att vara villkorad av säkerhet och överföring bevis. Det slutliga protokollet för fas B kommer att presenteras som en protokolltillägg, eftersom det kommer att baseras på standardinokulum- och kolonisationsperioden som identifierats i fas A.

Frivilliga i fas B kommer inte att förvaldas för att utesluta de med tecken på nyligen infekterad B. pertussis-infektion. Standardympningen som bestämts i fas A kommer att användas för alla frivilliga och utrotningsterapi kommer att ges efter koloniseringsperioden baserat på data från fas A. Cirka 30 individer kommer att få intranasala SI och som kontrollgrupp kommer cirka 15 individer att få intranasalt bluff. . Båda grupperna kommer att behandlas med azitromycin i tre dagar i slutet av kolonisationsperioden.

Mål:

• För att bekräfta att följande parametrar för modellen i fas B liknar de som ses i fas A:

  • Volontärsäkerhet
  • Koloniseringstakt
  • Kolonisationsperiod
  • Genetiska/expressionsförändringar i B. pertussis under utmaning
  • Miljöavkastning
  • Effekten av utrotningsterapi
• Att jämföra mönstret för detektion av B. pertussis i nasofaryngeala prover med qPCR med det som ses i fas A.
• För att bedöma B. pertussis-specifik immunitet före och efter inokulering av friska frivilliga med B. pertussis, jämföra data från framgångsrikt koloniserade deltagare med data från de som inte koloniserats och kontrollgruppen.