Bordetella Pertussis Colonization Challenge Study (Periscope)

Denne undersøgelse er en del af arbejdspakke 2 fra Periscope-konsortiet. Periscope-konsortiet samler internationalt anerkendte videnskabsmænd med mange års erfaring inden for B. pertussis-forskning, kliniske forsøg, bioinformatik, immunologi og folkesundhed for at fremme videnskabelig og teknologisk innovation inden for udvikling af kighostevacciner og for at fremme oprettelsen af ​​et laboratorie- og videnskabeligt netværk, der letter testningen og hjælper med at fremskynde udviklingen af ​​nye kighostevacciner i Europa. Denne undersøgelse, udviklingen af ​​en human udfordringsmodel for B. pertussis, er en af ​​de modeller, der vil fremskynde udviklingen og registreringen af ​​nye pertussis-vacciner og vil give prøver til undersøgelser udført inden for netværket.

Dette er et prospektivt kontrolleret human challenge studie bestående af to faser; Fase A: Udvikling af en B. pertussis human challenge model; pilot til etablering af standardpodestoffet Det første formål med fase A er at bestemme et "standardpodestof" (SI), som resulterer i sikker kolonisering af 70 % af de frivillige. Dette koloniseringsniveau på 70 % er blevet udvalgt, således at basislinjeimmunprofiler for individer, der er eller ikke er koloniseret efter udfordring, kan vurderes og biomarkører for beskyttelse mod kolonisering identificeres. Det anerkendes, at for den fremtidige brug af den humane udfordringsmodel til effektivitetsevaluering af eksperimentelle vaccinekandidater, ville det være optimalt, hvis procentdelen af ​​forsøgspersoner, der blev koloniseret med succes, var mindst 70 %. SI vil blive identificeret i et dosiseskalerende eller deeskalerende eksperiment, der begynder ved 103 kolonidannende enheder B. pertussis administreret intranasalt. Hver gruppe på 5 frivillige vil blive sekventielt inokuleret med halvt log-fold stigende/faldende doser, indtil endepunktet er nået. Eksperimentet vil blive fortsat, indtil SI giver 10 forsøgspersoner, som er koloniseret på dag 14. Frivillige vil blive screenet for at udelukke dem med tegn på nylig B. pertussis-infektion ved hjælp af anti-pertussis toksin (PT) immunoglobulin G (IgG) ELISA som bevis for at tillade evaluering af serokonversion. Efter udfordringen vil kemiske, hæmatologiske og kliniske parametre blive overvåget, og næsepodningsprøver vil blive dyrket med regelmæssige intervaller for at sikre de frivilliges sikkerhed og for at identificere tilstedeværelsen af ​​B. pertussis. På dag 14 efter udfordringen eller ved symptomernes begyndelse, alt efter hvad der indtræffer hurtigst, vil der blive givet eradikationsterapi i form af azithromycin 500 mg én gang dagligt i 3 dage. Yderligere slimhinde- og blodprøver vil blive taget i løbet af opfølgningsperioden på et år.

Det andet formål med fase A er at identificere 'koloniseringsperioden'; den tidligste dag efter podning, hvor kolonisering af nasopharynx (som påvist ved dyrkning) observeres hos 100 % af de frivillige, der viser serokonversion på dag 28. Denne tidsperiode vil blive brugt til at fastslå længden af ​​deltagelse, der kræves fra frivillige i fremtidige undersøgelser. Koloniseringsperioden vil blive vurderet som biologisk relevant, hvis B. pertussis-specifikke slimhinde- og systemiske antistoffer fremkaldes hos personer, der er koloniseret til koloniseringsperioden. Et kvantitativt PCR-assay til påvisning af B. pertussis i nasopharyngeale prøver vil blive evalueret for at bestemme, om dette kan give hurtigere information ud over dyrkning.

Det tredje mål med fase A er at få adgang til miljømæssig udskillelse af B. pertussis efter nasal inokulering af raske frivillige med B. pertussis. Disse udskillelsesresultater vil blive brugt til at bestemme længden af ​​indlæggelse og isolation i fase B. Udskillelsen af ​​B. pertussis af udfordrede frivillige vil blive vurderet ved hjælp af personlige aerosolprøvetagere og miljøprøver. Effekten af ​​eradikationsterapi vil blive vurderet.

Fase B: Udvikling af en modificeret B. pertussis human challenge model I fase B vil pilotundersøgelsens data fra fase A blive brugt til at designe en mere praktisk model, hvis muligt delvist udført i ambulant regi, som vil være betinget af sikkerhed og overførsel beviser. Den endelige protokol for fase B vil blive præsenteret som en protokolændring, fordi den vil være baseret på standard inokulum og koloniseringsperiode identificeret i fase A.

Frivillige i fase B vil ikke blive udvalgt på forhånd til at udelukke dem med tegn på nylig B. pertussis-infektion. Standardpodestoffet bestemt i fase A vil blive brugt til alle frivillige, og eradikationsterapi vil blive givet efter koloniseringsperioden baseret på data fra fase A. Ca. 30 individer vil modtage den intranasale SI og som kontrolgruppe vil ca. 15 individer modtage intranasal sham . Begge grupper vil blive behandlet med azithromycin i tre dage ved slutningen af ​​koloniseringsperioden.

Mål:

• For at bekræfte, at følgende parametre for modellen i fase B svarer til dem, der ses i fase A:

  • Frivilliges sikkerhed
  • Koloniseringshastighed
  • Koloniseringsperiode
  • Genetiske/ekspressionsændringer i B. pertussis under udfordring
  • Miljøudfald
  • Effekten af ​​eradikationsterapi
• At sammenligne mønsteret for påvisning af B. pertussis i nasopharyngeale prøver ved qPCR med det, der ses i fase A.
• For at vurdere B. pertussis-specifik immunitet før og efter inokulering af raske frivillige med B. pertussis, sammenligne data fra succesfuldt koloniserede deltagere med data fra de ikke koloniserede og kontrolgruppen.