Estudio de desafío de colonización de Bordetella Pertussis (Periscope)

Este estudio es parte del paquete de trabajo 2 del consorcio Periscope. El consorcio Periscope reúne a científicos de renombre internacional con muchos años de experiencia en investigación, ensayos clínicos, bioinformática, inmunología y salud pública de B. pertussis para promover la innovación científica y tecnológica en el desarrollo de vacunas contra la tos ferina y fomentar la creación de un laboratorio y una red científica que facilita las pruebas y ayuda a acelerar el desarrollo de nuevas vacunas contra la tos ferina en Europa. Este estudio, el desarrollo de un modelo de desafío humano para B. pertussis, es uno de los modelos que acelerará el desarrollo y registro de nuevas vacunas contra la tos ferina y proporcionará muestras para estudios realizados dentro de la red.

Este es un estudio prospectivo de desafío humano controlado que consta de dos fases; Fase A: Desarrollo de un modelo de desafío humano B. pertussis; piloto para establecer el inóculo estándar El primer objetivo de la fase A es determinar un 'inóculo estándar' (SI), que resulte en una colonización segura del 70% de los voluntarios. Este nivel de colonización del 70 % se ha seleccionado para que se puedan evaluar los perfiles inmunitarios de referencia de los individuos que están o no colonizados después del desafío y se pueden identificar los biomarcadores de protección contra la colonización. Se reconoce que para el uso futuro del modelo de desafío humano para la evaluación de la eficacia de vacunas candidatas experimentales, sería óptimo si el porcentaje de sujetos colonizados con éxito fuera al menos del 70 %. El SI se identificará en un experimento de aumento o reducción de la dosis que comienza con 103 unidades formadoras de colonias de B. pertussis administradas por vía intranasal. Cada grupo de 5 voluntarios será inoculado secuencialmente en dosis crecientes/decrecientes de la mitad del logaritmo hasta alcanzar el punto final. El experimento continuará hasta que el SI produzca 10 sujetos que estén colonizados el día 14. Se evaluará a los voluntarios para excluir a aquellos con evidencia de infección reciente por B. pertussis usando ELISA de inmunoglobulina G (IgG) contra la toxina pertussis (PT) como evidencia para permitir la evaluación de la seroconversión. Después de la provocación química, se controlarán los parámetros hematológicos y clínicos y se cultivarán muestras de hisopos nasales a intervalos regulares para garantizar la seguridad de los voluntarios e identificar la presencia de B. pertussis. El día 14 después del desafío, o al inicio de los síntomas, lo que ocurra primero, se administrará una terapia de erradicación en forma de azitromicina 500 mg una vez al día durante 3 días. Se tomarán más muestras de mucosa y sangre durante el período de seguimiento de un año.

El segundo objetivo de la fase A es identificar el 'período de colonización'; el primer día después de la inoculación en el que se observa colonización de la nasofaringe (detectada por cultivo) en el 100 % de los voluntarios que muestran seroconversión el día 28. Este período de tiempo se utilizará para establecer la duración de la participación requerida de los voluntarios en estudios futuros. El período de colonización se considerará biológicamente relevante si se obtienen anticuerpos sistémicos y mucosos específicos de B. pertussis en personas colonizadas durante el período de colonización. Se evaluará un ensayo PCR cuantitativo para detectar B. pertussis en muestras nasofaríngeas para determinar si esto puede proporcionar información más rápida además del cultivo.

El tercer objetivo de la fase A es acceder a la eliminación ambiental de B. pertussis tras la inoculación nasal de voluntarios sanos con B. pertussis. Estos resultados de eliminación se utilizarán para determinar la duración de la admisión y el aislamiento en la fase B. La eliminación de B. pertussis por parte de los voluntarios desafiados se evaluará utilizando muestreadores de aerosoles personales y muestreo ambiental. Se evaluará la eficacia de la terapia de erradicación.

Fase B: Desarrollo de un modelo modificado de desafío humano con B. pertussis En la fase B, los datos del estudio piloto de la fase A se utilizarán para diseñar un modelo más práctico, si es posible, realizado parcialmente en un entorno ambulatorio, que estará condicionado a la seguridad y la transmisión evidencia. El protocolo final para la fase B se presentará como una enmienda al protocolo, porque se basará en el inóculo estándar y el período de colonización identificados en la Fase A.

Los voluntarios en la fase B no serán preseleccionados para excluir a aquellos con evidencia de infección reciente por B. pertussis. El inóculo estándar determinado en la fase A se utilizará para todos los voluntarios y la terapia de erradicación se administrará después del período de colonización según los datos de la fase A. Aproximadamente 30 personas recibirán el SI intranasal y como grupo de control, aproximadamente 15 personas recibirán el tratamiento intranasal simulado. . Ambos grupos serán tratados con azitromicina durante tres días al final del período de colonización.

Objetivos:

• Para confirmar que los siguientes parámetros del modelo en la fase B son similares a los vistos en la fase A:

  • seguridad de los voluntarios
  • Tasa de colonización
  • Período de colonización
  • Cambios genéticos/de expresión en B. pertussis durante el desafío
  • Vertimiento ambiental
  • Eficacia de la terapia de erradicación
• Comparar el patrón de detección de B. pertussis en muestras nasofaríngeas por qPCR con el observado en la fase A.
• Evaluar la inmunidad específica de B. pertussis antes y después de la inoculación de B. pertussis en voluntarios sanos, comparando los datos de los participantes colonizados con éxito con los datos de los no colonizados y el grupo de control.