Bordetella Pertussis kolonizációs kihívás vizsgálata (Periscope)

Ez a tanulmány a Periscope konzorcium 2. munkacsomagjának része. A Periscope konzorcium nemzetközileg elismert tudósokat tömörít, akik sokéves tapasztalattal rendelkeznek a B. pertussis kutatás, klinikai vizsgálatok, bioinformatika, immunológia és közegészségügy területén, hogy elősegítsék a tudományos és technológiai innovációt a pertussis vakcina fejlesztésében, valamint hogy elősegítsék egy olyan laboratórium és tudományos hálózat létrehozását, megkönnyíti a tesztelést és segít felgyorsítani az új pertussis vakcinák kifejlesztését Európában. Ez a tanulmány, a B. pertussis humán kihívás modelljének kidolgozása, egyike azoknak a modelleknek, amelyek felgyorsítják az új pertussis vakcinák kifejlesztését és regisztrálását, és mintákat szolgáltatnak a hálózaton belül végzett vizsgálatokhoz.

Ez egy prospektív kontrollált humán kihívás vizsgálat, amely két fázisból áll; A fázis: B. pertussis humán kihívás modell kidolgozása; kísérleti kísérlet a standard inokulum létrehozására Az A fázis első célja egy „standard oltóanyag” (SI) meghatározása, amely az önkéntesek 70%-ának biztonságos megtelepedését eredményezi. Ezt a 70%-os kolonizációs szintet úgy választották ki, hogy a fertőzést követően kolonizált vagy nem kolonizált egyének kiindulási immunprofilja értékelhető legyen, és a kolonizáció elleni védelem biomarkerei azonosíthatók legyenek. Elismert tény, hogy a kísérleti vakcinajelöltek hatékonyságának értékelésére szolgáló humán kihívás modell jövőbeli felhasználásához az lenne az optimális, ha a sikeresen kolonizált alanyok százalékos aránya legalább 70%. Az SI-t egy dózisemelési vagy eskalációs kísérletben határozzuk meg, amely 103 telepképző egység B. pertussis intranazális adagolásával kezdődik. Mindegyik 5 önkéntesből álló csoportot egymás után fele logaritmikusan növekvő/csökkentő dózisokkal oltjuk be, amíg el nem érjük a végpontot. A kísérletet addig folytatják, amíg az SI 10 alanyt eredményez, akik a 14. napon kolonizálódnak. Az önkénteseket szűrik, hogy kizárják azokat, akiknél a közelmúltban B. pertussis-fertőzésről van szó, anti-pertussis toxin (PT) immunglobulin G (IgG) ELISA segítségével, amely lehetővé teszi a szerokonverzió értékelését. A fertőzést követően a kémiai, hematológiai és klinikai paramétereket monitorozni kell, és rendszeres időközönként az orrból készült tamponmintákat tenyésztik, hogy biztosítsák az önkéntesek biztonságát és azonosítsák a B. pertussis jelenlétét. A fertőzést követő 14. napon vagy a tünetek jelentkezésekor, attól függően, hogy melyik következik be leghamarabb, eradikációs terápiát adnak 500 mg azitromicin formájában, naponta egyszer 3 napon keresztül. További nyálkahártya- és vérmintákat vesznek az egy éves követési időszakban.

Az A szakasz második célja a „gyarmatosítási időszak” meghatározása; az oltás utáni legkorábbi nap, amikor a nasopharynx kolonizációja (a tenyésztéssel kimutatva) azon önkéntesek 100%-ánál figyelhető meg, akiknél a 28. napon szerokonverziót mutattak ki. Ezt az időszakot használják fel az önkéntesek jövőbeni tanulmányokban való részvételének időtartamának meghatározására. A kolonizációs periódus akkor tekinthető biológiailag relevánsnak, ha B. pertussis-specifikus nyálkahártya- és szisztémás antitesteket váltanak ki azokban az emberekben, akik a kolonizációs időszakra megtelepedtek. A B. pertussis nasopharyngealis mintákban történő kimutatására szolgáló kvantitatív PCR vizsgálatot értékelnek annak meghatározására, hogy ez a tenyésztés mellett gyorsabb információt nyújthat-e.

Az A fázis harmadik célja a B. pertussis környezeti leválása egészséges önkéntesek B. pertussis-szal történő nazális beoltását követően. Ezeket az ürítési eredményeket használják fel a B. fázisban a befogadás és az izolálás hosszának meghatározására. A B. pertussis fertőzött önkéntesek általi ürítését személyes aeroszol-mintavevők és környezeti mintavétel segítségével értékelik. Felmérik az eradikációs terápia hatékonyságát.

B. fázis: Módosított B. pertussis humán kihívásmodell kidolgozása A B. fázisban az A fázis kísérleti vizsgálati adatait egy gyakorlatiasabb modell megtervezésére használják fel, lehetőség szerint részben járóbeteg-körülmények között, amely a biztonságtól és a terjedéstől függ. bizonyíték. A B fázis végleges protokollja protokollmódosításként kerül bemutatásra, mivel az az A fázisban meghatározott standard inokulumon és kolonizációs időszakon fog alapulni.

A B fázis önkéntesei nem kerülnek előzetesen kiválasztásra, hogy kizárják azokat, akiknél a közelmúltban B. pertussis fertőzésről van szó. Az A fázisban meghatározott standard oltóanyagot minden önkéntesnél alkalmazzák, és eradikációs terápiát adnak a kolonizációs időszak után az A fázis adatai alapján. Körülbelül 30 személy kap intranazális SI-t, és kontrollcsoportként körülbelül 15 személy kap intranazális ál-kezelést. . Mindkét csoportot azitromicinnel kezeljük három napig a kolonizációs időszak végén.

Célok:

• Annak megerősítésére, hogy a modell következő paraméterei a B fázisban hasonlóak az A fázisban látottakhoz:

  • Önkéntes biztonság
  • Gyarmatosítási arány
  • Gyarmatosítási időszak
  • Genetikai/expressziós változások a B. pertussisban a fertőzés során
  • Környezeti leválás
  • Az eradikációs terápia hatékonysága
• A B. pertussis nasopharyngealis mintákban qPCR-rel történő kimutatásának mintázatának összehasonlítása az A fázisban látottakkal.
• A B. pertussis-specifikus immunitás felmérése egészséges önkéntesek B. pertussis beoltása előtt és után, összehasonlítva a sikeresen kolonizált résztvevők adatait a nem kolonizáltak és a kontrollcsoport adataival.