Bordetella Pertussis Colonization Challenge Study (Periscope)

Denne studien er en del av arbeidspakke 2 til Periscope-konsortiet. Periscope-konsortiet samler internasjonalt anerkjente forskere med mange års erfaring innen B. pertussis-forskning, kliniske studier, bioinformatikk, immunologi og folkehelse for å fremme vitenskapelig og teknologisk innovasjon innen utvikling av kikhostevaksine og for å fremme etableringen av et laboratorie- og vitenskapelig nettverk som forenkler testingen og bidrar til å fremskynde utviklingen av nye kikhostevaksiner i Europa. Denne studien, utviklingen av en human utfordringsmodell for B. pertussis, er en av modellene som vil akselerere utviklingen og registreringen av nye kikhostevaksiner og vil gi prøver for studier utført innenfor nettverket.

Dette er en prospektiv kontrollert human challenge-studie som består av to faser; Fase A: Utvikling av en B. pertussis human challenge modell; pilot for å etablere standard inokulum Det første målet med fase A er å bestemme et 'standard inoculum' (SI), som resulterer i sikker kolonisering av 70 % av de frivillige. Dette koloniseringsnivået på 70 % er valgt slik at baseline immunprofiler for individer som er, eller ikke er kolonisert etter utfordring, kan vurderes og biomarkører for beskyttelse mot kolonisering identifiseres. Det erkjennes at for fremtidig bruk av den menneskelige utfordringsmodellen for effektivitetsevaluering av eksperimentelle vaksinkandidater, ville det være optimalt om prosentandelen av forsøkspersoner som ble kolonisert med hell var minst 70 %. SI vil bli identifisert i et doseeskalerende eller deeskalerende eksperiment som starter ved 103 kolonidannende enheter B. pertussis administrert intranasalt. Hver gruppe på 5 frivillige vil bli sekvensielt inokulert med halvt log-fold økende/reduserende doser inntil endepunktet er nådd. Eksperimentet vil fortsette til SI gir 10 forsøkspersoner som er kolonisert på dag 14. Frivillige vil bli screenet for å ekskludere de med tegn på nylig B. pertussis-infeksjon ved å bruke anti-pertussis toksin (PT) immunoglobulin G (IgG) ELISA som bevis for å tillate evaluering av serokonversjon. Etter utfordringen vil kjemiske, hematologiske og kliniske parametere overvåkes og neseprøver vil bli dyrket med jevne mellomrom for å sikre sikkerheten til de frivillige og for å identifisere tilstedeværelsen av B. pertussis. På dag 14 etter utfordringen, eller ved symptomdebut, avhengig av hva som inntreffer snarest, vil det gis eradikeringsterapi i form av azitromycin 500 mg én gang daglig i 3 dager. Ytterligere slimhinne- og blodprøver vil bli tatt i løpet av oppfølgingsperioden på ett år.

Det andre målet med fase A er å identifisere 'koloniseringsperioden'; den tidligste dagen etter inokulering hvor kolonisering av nasopharynx (som oppdaget av kultur) er observert hos 100 % av de frivillige som viser serokonversjon på dag 28. Denne tidsperioden vil bli brukt til å fastslå lengden på deltakelse som kreves fra frivillige i fremtidige studier. Koloniseringsperioden vil anses som biologisk relevant dersom B. pertussis-spesifikke slimhinne- og systemiske antistoffer fremkalles hos personer som er kolonisert for koloniseringsperioden. En kvantitativ PCR-analyse for å påvise B. pertussis i nasofaryngeale prøver vil bli evaluert for å avgjøre om dette kan gi raskere informasjon i tillegg til dyrking.

Det tredje målet med fase A er å få tilgang til miljøavslipping av B. pertussis etter nasal inokulering av friske frivillige med B. pertussis. Disse kasteresultatene vil brukes til å bestemme lengden på innleggelse og isolasjon i fase B. Utskillelsen av B. pertussis av utfordrede frivillige vil bli vurdert ved bruk av personlige aerosolprøvetakere og miljøprøver. Effekten av eradikasjonsterapi vil bli vurdert.

Fase B: Utvikling av en modifisert B. pertussis human challenge-modell I fase B vil pilotstudiedataene fra fase A bli brukt til å designe en mer praktisk modell, om mulig delvis utført i poliklinisk setting, som vil være betinget av sikkerhet og overføring bevis. Den endelige protokollen for fase B vil bli presentert som en protokollendring, fordi den vil være basert på standard inokulum og koloniseringsperioden identifisert i fase A.

Frivillige i fase B vil ikke bli forhåndsvalgt for å ekskludere de med tegn på nylig B. pertussis-infeksjon. Standard inokulum bestemt i fase A vil bli brukt for alle frivillige og eradikasjonsterapi vil bli gitt etter koloniseringsperioden basert på data fra fase A. Omtrent 30 individer vil motta intranasal SI og som kontrollgruppe vil ca. 15 individer motta intranasal sham. . Begge gruppene vil bli behandlet med azitromycin i tre dager ved slutten av koloniseringsperioden.

Mål:

• For å bekrefte at følgende parametere for modellen i fase B ligner på det som er sett i fase A:

  • Frivillig sikkerhet
  • Koloniseringsrate
  • Koloniseringsperiode
  • Genetiske/ekspresjonsendringer i B. pertussis under utfordring
  • Miljøvern
  • Effekten av eradikeringsterapi
• For å sammenligne mønsteret for påvisning av B. pertussis i nasofaryngeale prøver ved qPCR med det som sees i fase A.
• For å vurdere B. pertussis-spesifikk immunitet før og etter inokulering av friske frivillige med B. pertussis, sammenligne data fra vellykket koloniserte deltakere med data fra de ikke koloniserte og kontrollgruppen.