Badanie wyzwania związanego z kolonizacją Bordetella Pertussis (Periscope)

To badanie jest częścią pakietu roboczego 2 konsorcjum Periscope. Konsorcjum Periscope skupia naukowców o międzynarodowej renomie, posiadających wieloletnie doświadczenie w badaniach nad B. pertussis, próbach klinicznych, bioinformatyce, immunologii i zdrowiu publicznym, aby promować innowacje naukowe i technologiczne w opracowywaniu szczepionek przeciw krztuścowi oraz wspierać tworzenie laboratoriów i sieci naukowych, które ułatwia testowanie i pomaga przyspieszyć rozwój nowych szczepionek przeciw krztuścowi w Europie. To badanie, rozwój modelu prowokacji u ludzi dla B. pertussis, jest jednym z modeli, które przyspieszą rozwój i rejestrację nowych szczepionek przeciw krztuścowi i dostarczą próbki do badań prowadzonych w ramach sieci.

Jest to prospektywne, kontrolowane badanie prowokacyjne u ludzi, składające się z dwóch faz; Faza A: Opracowanie modelu prowokacji u ludzi z B. pertussis; pilotaż w celu ustalenia standardowego inokulum Pierwszym celem fazy A jest określenie „standardowego inokulum” (SI), co skutkuje bezpieczną kolonizacją 70% ochotników. Ten poziom kolonizacji wynoszący 70% wybrano tak, aby można było ocenić wyjściowe profile immunologiczne osobników, którzy są lub nie są skolonizowani po prowokacji, i zidentyfikować biomarkery ochrony przed kolonizacją. Uznaje się, że dla przyszłego zastosowania modelu prowokacji u ludzi do oceny skuteczności eksperymentalnych kandydatów na szczepionki optymalne byłoby, gdyby odsetek osobników pomyślnie skolonizowanych wynosił co najmniej 70%. SI zostanie zidentyfikowany w eksperymencie zwiększania lub zmniejszania dawki rozpoczynającym się od 103 jednostek tworzących kolonie B. pertussis podawanych donosowo. Każda grupa 5 ochotników będzie kolejno zaszczepiana dawkami rosnącymi/malejącymi o połowę logarytmicznie, aż do osiągnięcia punktu końcowego. Eksperyment będzie kontynuowany, dopóki SI nie przyniesie 10 osobników, którzy zostaną skolonizowani w dniu 14. Ochotnicy zostaną poddani badaniu przesiewowemu w celu wykluczenia osób z dowodami niedawnego zakażenia B. pertussis przy użyciu testu ELISA przeciwko toksynie krztuścowej (PT) immunoglobuliny G (IgG) jako dowodu umożliwiającego ocenę serokonwersji. Po prowokacji monitorowane będą parametry chemiczne, hematologiczne i kliniczne, a próbki wymazów z nosa będą pobierane w regularnych odstępach czasu, aby zapewnić bezpieczeństwo ochotnikom i wykryć obecność B. pertussis. W 14 dniu po prowokacji lub przy wystąpieniu objawów, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, zostanie podana terapia eradykacyjna w postaci azytromycyny 500 mg raz dziennie przez 3 dni. Dalsze próbki błony śluzowej i krwi zostaną pobrane w okresie obserwacji wynoszącym jeden rok.

Drugim celem fazy A jest określenie „okresu kolonizacji”; najwcześniejszy dzień po zaszczepieniu, w którym kolonizacja nosogardzieli (wykryta przez posiew) jest obserwowana u 100% ochotników wykazujących serokonwersję w dniu 28. Ten okres czasu zostanie wykorzystany do ustalenia długości uczestnictwa wymaganego od ochotników w przyszłych badaniach. Okres kolonizacji zostanie uznany za istotny biologicznie, jeśli u osób skolonizowanych w okresie kolonizacji zostaną wywołane przeciwciała śluzówkowe i ogólnoustrojowe specyficzne dla B. pertussis. Ilościowy test PCR w celu wykrycia B. pertussis w próbkach z jamy nosowo-gardłowej zostanie oceniony w celu określenia, czy oprócz posiewu może to dostarczyć szybszych informacji.

Trzecim celem fazy A jest uzyskanie dostępu do środowiska wydalania B. pertussis po zaszczepieniu nosa zdrowym ochotnikom B. pertussis. Te wyniki wydalania zostaną wykorzystane do określenia długości przyjęcia i izolacji w fazie B. Wysiewanie B. pertussis przez prowokowanych ochotników zostanie ocenione przy użyciu osobistych próbników aerozolu i pobierania próbek środowiskowych. Skuteczność terapii eradykacyjnej zostanie oceniona.

Faza B: Opracowanie zmodyfikowanego modelu prowokacji u ludzi z B. pertussis W fazie B dane z badania pilotażowego z fazy A zostaną wykorzystane do zaprojektowania bardziej praktycznego modelu, w miarę możliwości przeprowadzonego częściowo w warunkach ambulatoryjnych, co będzie uzależnione od bezpieczeństwa i transmisji dowód. Protokół końcowy dla fazy B zostanie przedstawiony jako poprawka do protokołu, ponieważ będzie on oparty na standardowym okresie inokulum i kolonizacji określonym w fazie A.

Ochotnicy w fazie B nie zostaną wstępnie wybrani w celu wykluczenia osób z dowodami niedawnego zakażenia B. pertussis. Standardowe inokulum określone w fazie A zostanie zastosowane u wszystkich ochotników, a terapia eradykacyjna zostanie podana po okresie kolonizacji w oparciu o dane z fazy A. Około 30 osób otrzyma donosowe podanie SI, a jako grupa kontrolna około 15 osób otrzyma pozorowaną donosową dawkę . Obie grupy będą leczone azytromycyną przez trzy dni pod koniec okresu kolonizacji.

Celuje:

• Aby potwierdzić, że następujące parametry modelu w fazie B są podobne do obserwowanych w fazie A:

  • Bezpieczeństwo wolontariuszy
  • Szybkość kolonizacji
  • Okres kolonizacji
  • Zmiany genetyczne/ekspresyjne w B. pertussis podczas prowokacji
  • Zrzucanie środowiska
  • Skuteczność terapii eradykacyjnej
• Porównanie wzorca wykrywania B. pertussis w próbkach z jamy nosowo-gardłowej metodą qPCR z obserwowanym w fazie A.
• Aby ocenić odporność specyficzną dla B. pertussis przed i po zaszczepieniu zdrowych ochotników B. pertussis, porównując dane od uczestników, którzy pomyślnie skolonizowali, z danymi od osób nieskolonizowanych i grupy kontrolnej.