Bordetella Pertussis Colonization Challenge Study (Periscope)

Questo studio fa parte del pacchetto di lavoro 2 del consorzio Periscope. Il consorzio Periscope riunisce scienziati di fama internazionale con molti anni di esperienza nella ricerca, negli studi clinici, nella bioinformatica, nell'immunologia e nella salute pubblica di B. pertussis per promuovere l'innovazione scientifica e tecnologica nello sviluppo del vaccino contro la pertosse e per favorire la creazione di un laboratorio e di una rete scientifica che facilita i test e aiuta ad accelerare lo sviluppo di nuovi vaccini contro la pertosse in Europa. Questo studio, lo sviluppo di un modello di sfida umana per B. pertussis, è uno dei modelli che accelererà lo sviluppo e la registrazione di nuovi vaccini contro la pertosse e fornirà campioni per gli studi condotti all'interno della rete.

Si tratta di uno studio prospettico controllato sulla sfida umana costituito da due fasi; Fase A: sviluppo di un modello di sfida umana per B. pertussis; pilota per stabilire l'inoculo standard Il primo obiettivo della fase A è quello di determinare un 'inoculo standard' (SI), che si traduca in una colonizzazione sicura del 70% dei volontari. Questo livello di colonizzazione del 70% è stato selezionato in modo tale da poter valutare i profili immunitari di base di individui che sono o non sono colonizzati a seguito della sfida e identificare i biomarcatori di protezione dalla colonizzazione. Si riconosce che per l'uso futuro del modello di sfida umana per la valutazione dell'efficacia dei vaccini candidati sperimentali, sarebbe ottimale se la percentuale di soggetti colonizzati con successo fosse almeno del 70%. L'IS sarà identificato in un esperimento di aumento o diminuzione della dose a partire da 103 unità formanti colonie di B. pertussis somministrate per via intranasale. Ciascun gruppo di 5 volontari verrà inoculato in sequenza a dosi di mezzo log volte in aumento/diminuzione fino al raggiungimento dell'endpoint. L'esperimento continuerà fino a quando l'IS non produrrà 10 soggetti colonizzati al giorno 14. I volontari saranno sottoposti a screening per escludere quelli con evidenza di recente infezione da B. pertussis utilizzando l'immunoglobulina G (IgG) ELISA anti-tossina della pertosse (PT) come prova per consentire la valutazione della sieroconversione. Dopo il test verranno monitorati i parametri chimici, ematologici e clinici e verranno coltivati ​​campioni di tampone nasale a intervalli regolari per garantire la sicurezza dei volontari e per identificare la presenza di B. pertussis. Al giorno 14 dopo il test, o all'insorgenza dei sintomi, a seconda di quale evento si verifichi prima, verrà somministrata una terapia di eradicazione sotto forma di azitromicina 500 mg una volta al giorno per 3 giorni. Ulteriori campioni di mucosa e sangue verranno prelevati durante il periodo di follow-up di un anno.

Il secondo obiettivo della fase A è identificare il 'periodo di colonizzazione'; il primo giorno dopo l'inoculazione in cui si osserva la colonizzazione del rinofaringe (rilevata dalla coltura) nel 100% dei volontari che mostrano sieroconversione al giorno 28. Questo periodo di tempo sarà utilizzato per stabilire la durata della partecipazione richiesta ai volontari negli studi futuri. Il periodo di colonizzazione sarà considerato biologicamente rilevante se gli anticorpi sistemici e della mucosa specifici per B. pertussis vengono suscitati nelle persone colonizzate per il periodo di colonizzazione. Verrà valutato un test PCR quantitativo per rilevare B. pertussis nei campioni rinofaringei per determinare se questo può fornire informazioni più rapide oltre alla coltura.

Il terzo obiettivo della fase A è accedere alla diffusione ambientale di B. pertussis in seguito all'inoculazione nasale di volontari sani con B. pertussis. Questi risultati di diffusione verranno utilizzati per determinare la durata del ricovero e dell'isolamento nella fase B. La diffusione di B. pertussis da parte di volontari disabili sarà valutata utilizzando campionatori di aerosol personali e campionamento ambientale. Sarà valutata l'efficacia della terapia di eradicazione.

Fase B: sviluppo di un modello di sfida umana B. pertussis modificato Nella fase B i dati dello studio pilota della fase A saranno utilizzati per progettare un modello più pratico, se possibile condotto parzialmente in un ambiente ambulatoriale, che sarà subordinato alla sicurezza e alla trasmissione evidenza. Il protocollo finale per la fase B sarà presentato come un emendamento al protocollo, poiché si baserà sull'inoculo standard e sul periodo di colonizzazione identificato nella fase A.

I volontari nella fase B non saranno preselezionati per escludere quelli con evidenza di recente infezione da B. pertussis. L'inoculo standard determinato nella fase A verrà utilizzato per tutti i volontari e la terapia di eradicazione verrà somministrata dopo il periodo di colonizzazione sulla base dei dati della fase A. Circa 30 individui riceveranno il SI intranasale e come gruppo di controllo circa 15 individui riceveranno una simulazione intranasale . Entrambi i gruppi saranno trattati con azitromicina per tre giorni al termine del periodo di colonizzazione.

Obiettivi:

• A conferma che i seguenti parametri del modello in fase B sono simili a quello visto in fase A:

  • Sicurezza del volontario
  • Tasso di colonizzazione
  • Periodo di colonizzazione
  • Cambiamenti genetici/di espressione in B. pertussis durante il challenge
  • Spargimento ambientale
  • Efficacia della terapia di eradicazione
• Confrontare il pattern di rilevamento di B. pertussis nei campioni rinofaringei mediante qPCR con quello osservato nella fase A.
• Per valutare l'immunità specifica di B. pertussis prima e dopo l'inoculazione di volontari sani con B. pertussis, confrontando i dati dei partecipanti colonizzati con successo con i dati di quelli non colonizzati e del gruppo di controllo.