Estudo do Desafio da Colonização da Bordetella Pertussis (Periscope)

Este estudo faz parte do pacote de trabalho 2 do consórcio Periscope. O consórcio Periscope reúne cientistas de renome internacional com muitos anos de experiência em pesquisa de B. pertussis, ensaios clínicos, bioinformática, imunologia e saúde pública para promover a inovação científica e tecnológica no desenvolvimento de vacinas contra coqueluche e fomentar a criação de um laboratório e rede científica que facilita os testes e ajuda a acelerar o desenvolvimento de novas vacinas contra coqueluche na Europa. Este estudo, o desenvolvimento de um modelo de desafio humano para B. pertussis, é um dos modelos que acelerará o desenvolvimento e registro de novas vacinas contra pertussis e fornecerá amostras para estudos realizados dentro da rede.

Este é um estudo prospectivo de desafio humano controlado que consiste em duas fases; Fase A: Desenvolvimento de um modelo de desafio humano para B. pertussis; piloto para estabelecer o inóculo padrão O primeiro objetivo da fase A é determinar um 'inóculo padrão' (SI), que resulta na colonização segura de 70% dos voluntários. Este nível de colonização de 70% foi selecionado para que perfis imunológicos basais de indivíduos que são ou não colonizados após o desafio possam ser avaliados e biomarcadores de proteção contra colonização identificados. Reconhece-se que, para o uso futuro do modelo de desafio humano para avaliação da eficácia de vacinas candidatas experimentais, seria ideal se a porcentagem de indivíduos colonizados com sucesso fosse de pelo menos 70%. O SI será identificado em um experimento de escalonamento ou desescalonamento de dose começando em 103 unidades formadoras de colônias B. pertussis administradas por via intranasal. Cada grupo de 5 voluntários será inoculado sequencialmente em doses de aumento/diminuição de meio log até que o ponto final seja atingido. O experimento continuará até que o SI produza 10 indivíduos colonizados no dia 14. Os voluntários serão rastreados para excluir aqueles com evidência de infecção recente por B. pertussis usando ELISA de imunoglobulina G (IgG) anti-toxina pertussis (PT) como evidência para permitir a avaliação da soroconversão. Após o desafio, parâmetros químicos, hematológicos e clínicos serão monitorados e amostras de swab nasal serão cultivadas em intervalos regulares para garantir a segurança dos voluntários e para identificar a presença de B. pertussis. No dia 14 após o desafio, ou no início dos sintomas, o que ocorrer primeiro, será administrada terapia de erradicação na forma de azitromicina 500 mg uma vez ao dia durante 3 dias. Outras amostras de mucosa e sangue serão coletadas durante o período de acompanhamento de um ano.

O segundo objetivo da fase A é identificar o 'período de colonização'; o primeiro dia após a inoculação em que a colonização da nasofaringe (conforme detectada por cultura) é observada em 100% dos voluntários que apresentam soroconversão no dia 28. Este período de tempo será usado para estabelecer a duração da participação exigida dos voluntários em estudos futuros. O período de colonização será considerado biologicamente relevante se anticorpos sistêmicos e mucosos específicos de B. pertussis forem induzidos em pessoas colonizadas durante o período de colonização. Um ensaio de PCR quantitativo para detectar B. pertussis em amostras nasofaríngeas será avaliado para determinar se isso pode fornecer informações mais rápidas além da cultura.

O terceiro objetivo da fase A é acessar a excreção ambiental de B. pertussis após a inoculação nasal de voluntários saudáveis ​​com B. pertussis. Esses resultados de excreção serão usados ​​para determinar a duração da admissão e isolamento na fase B. A excreção de B. pertussis por voluntários desafiados será avaliada usando amostradores de aerossol pessoais e amostragem ambiental. A eficácia da terapia de erradicação será avaliada.

Fase B: Desenvolvimento de um modelo modificado de desafio humano de B. pertussis Na fase B, os dados do estudo piloto da fase A serão usados ​​para projetar um modelo mais prático, se possível conduzido parcialmente em ambiente ambulatorial, que será condicionado à segurança e transmissão evidência. O protocolo final da fase B será apresentado como emenda de protocolo, pois será baseado no padrão de inóculo e período de colonização identificado na Fase A.

Os voluntários na fase B não serão pré-selecionados para excluir aqueles com evidência de infecção recente por B. pertussis. O inóculo padrão determinado na fase A será utilizado para todos os voluntários e a terapia de erradicação será administrada após o período de colonização com base nos dados da fase A. Aproximadamente 30 indivíduos receberão o SI intranasal e como grupo controle aproximadamente 15 indivíduos receberão simulação intranasal . Ambos os grupos serão tratados com azitromicina por três dias ao final do período de colonização.

Mira:

• Para confirmar que os seguintes parâmetros do modelo na fase B são semelhantes aos vistos na fase A:

  • segurança voluntária
  • taxa de colonização
  • período de colonização
  • Mudanças genéticas/de expressão em B. pertussis durante o desafio
  • derramamento ambiental
  • Eficácia da terapia de erradicação
• Comparar o padrão de detecção de B. pertussis em amostras de nasofaringe por qPCR com o observado na fase A.
• Avaliar a imunidade específica de B. pertussis antes e após a inoculação de voluntários saudáveis ​​com B. pertussis, comparando os dados de participantes colonizados com sucesso com os dados daqueles não colonizados e do grupo controle.