Исследование проблемы колонизации Bordetella Pertussis (Periscope)

Это исследование является частью рабочего пакета 2 консорциума Periscope. Консорциум Periscope объединяет всемирно известных ученых с многолетним опытом исследований B. pertussis, клинических испытаний, биоинформатики, иммунологии и общественного здравоохранения для продвижения научных и технологических инноваций в разработке противококлюшной вакцины, а также для содействия созданию лабораторной и научной сети, которая облегчает тестирование и помогает ускорить разработку новых коклюшных вакцин в Европе. Это исследование, разработка модели заражения человека B. pertussis, является одной из моделей, которая ускорит разработку и регистрацию новых коклюшных вакцин и предоставит образцы для исследований, проводимых в рамках сети.

Это проспективное контролируемое исследование на людях, состоящее из двух фаз; Фаза A: Разработка модели заражения человека B. pertussis; экспериментальная установка стандартного инокулята Первая цель фазы А состоит в том, чтобы определить «стандартный инокулят» (SI), что приводит к безопасной колонизации 70% добровольцев. Этот уровень колонизации 70% был выбран для того, чтобы можно было оценить базовые иммунные профили индивидуумов, которые были или не были колонизированы после заражения, и определить биомаркеры защиты от колонизации. Признано, что для будущего использования модели заражения человека для оценки эффективности экспериментальных вакцин-кандидатов было бы оптимально, если бы процент успешно колонизированных субъектов составлял не менее 70%. SI будет определяться в эксперименте по увеличению или снижению дозы, начиная с 103 колониеобразующих единиц B. pertussis, вводимых интраназально. Каждая группа из 5 добровольцев будет последовательно инокулирована полулогарифмически увеличивающимися/уменьшающимися дозами до тех пор, пока не будет достигнута конечная точка. Эксперимент будет продолжаться до тех пор, пока SI не даст 10 субъектов, которые будут колонизированы на 14-й день. Добровольцы будут проверены для исключения лиц с признаками недавней инфекции B. pertussis с использованием иммуноглобулина G (IgG) ELISA против коклюшного токсина (PT) в качестве доказательства, позволяющего оценить сероконверсию. После заражения будут контролироваться химические, гематологические и клинические параметры, а образцы мазков из носа будут регулярно культивироваться для обеспечения безопасности добровольцев и выявления присутствия B. pertussis. На 14-й день после заражения или при появлении симптомов, в зависимости от того, что наступит раньше, будет назначена эрадикационная терапия в виде азитромицина по 500 мг один раз в день в течение 3 дней. Дальнейшие образцы слизистой оболочки и крови будут взяты в течение последующего периода в один год.

Вторая цель фазы А — определить «период колонизации»; самый ранний день после инокуляции, при котором колонизация носоглотки (определяемая культуральным исследованием) наблюдается у 100% тех добровольцев, у которых на 28-й день наблюдается сероконверсия. Этот период времени будет использоваться для определения продолжительности участия добровольцев в будущих исследованиях. Период колонизации будет считаться биологически значимым, если слизистые и системные антитела, специфичные для B. pertussis, выявляются у людей, которых колонизируют в течение периода колонизации. Количественный анализ ПЦР для обнаружения B. pertussis в образцах носоглотки будет оцениваться, чтобы определить, может ли он предоставить более быструю информацию в дополнение к культуре.

Третьей целью этапа А является получение доступа к выделению B. pertussis из окружающей среды после назальной инокуляции здоровых добровольцев B. pertussis. Эти результаты выделения будут использоваться для определения продолжительности госпитализации и изоляции на этапе B. Выделение B. pertussis зараженными добровольцами будет оцениваться с использованием индивидуальных пробоотборников аэрозолей и отбора проб окружающей среды. Будет оцениваться эффективность эрадикационной терапии.

Фаза B: Разработка модифицированной модели заражения человека B. pertussis На этапе B данные пилотного исследования фазы A будут использоваться для разработки более практичной модели, по возможности частично проводимой в амбулаторных условиях, которая будет зависеть от безопасности и передачи инфекции. доказательство. Окончательный протокол для фазы B будет представлен как поправка к протоколу, поскольку он будет основан на стандартном инокуляте и периоде колонизации, определенных в фазе A.

Добровольцы на этапе B не будут предварительно отобраны, чтобы исключить тех, у кого есть признаки недавней инфекции B. pertussis. Стандартный инокулят, определенный в фазе А, будет использоваться для всех добровольцев, а эрадикационная терапия будет проводиться после периода колонизации на основании данных фазы А. Приблизительно 30 человек получат интраназальный СИ, а в качестве контрольной группы примерно 15 человек получат интраназальную симуляцию. . Обе группы будут получать азитромицин в течение трех дней в конце периода колонизации.

Цели:

• Подтвердить, что следующие параметры модели на этапе B аналогичны параметрам, наблюдаемым на этапе A:

  • Волонтерская безопасность
  • Скорость колонизации
  • Период колонизации
  • Генетические/экспрессионные изменения B. pertussis во время заражения
  • Потеря окружающей среды
  • Эффективность эрадикационной терапии
• Сравнить характер обнаружения B. pertussis в образцах носоглотки с помощью количественной ПЦР с наблюдаемым в фазе А.
• Оценить специфический иммунитет к B. pertussis до и после инокуляции здоровых добровольцев B. pertussis, сравнив данные успешно колонизированных участников с данными не колонизированных и контрольной группы.