Bordetella Pertussis Colonization Challenge Study (Periscope)

Diese Studie ist Teil des Arbeitspakets 2 des Periscope-Konsortiums. Das Periscope-Konsortium bringt international renommierte Wissenschaftler mit langjähriger Erfahrung in B. pertussis-Forschung, klinischen Studien, Bioinformatik, Immunologie und öffentlicher Gesundheit zusammen, um wissenschaftliche und technologische Innovationen bei der Entwicklung von Pertussis-Impfstoffen zu fördern und die Schaffung eines Labors und eines wissenschaftlichen Netzwerks zu fördern erleichtert das Testen und hilft, die Entwicklung neuartiger Keuchhusten-Impfstoffe in Europa zu beschleunigen. Diese Studie, die Entwicklung eines Human-Challenge-Modells für B. pertussis, ist eines der Modelle, das die Entwicklung und Registrierung neuartiger Pertussis-Impfstoffe beschleunigen und Proben für innerhalb des Netzwerks durchgeführte Studien liefern wird.

Dies ist eine prospektive kontrollierte Provokationsstudie am Menschen, die aus zwei Phasen besteht; Phase A: Entwicklung eines B. pertussis-Herausforderungsmodells für Menschen; Pilot zur Etablierung des Standard-Inokulums Das erste Ziel der Phase A ist die Bestimmung eines „Standard-Inokulums“ (SI), das zu einer sicheren Besiedelung von 70 % der Freiwilligen führt. Dieser Besiedelungsgrad von 70 % wurde ausgewählt, damit die Grundlinien-Immunprofile von Personen, die nach der Herausforderung besiedelt oder nicht besiedelt sind, bewertet und Biomarker für den Schutz vor Besiedelung identifiziert werden können. Es wird anerkannt, dass es für die zukünftige Verwendung des Human-Challenge-Modells zur Wirksamkeitsbewertung von experimentellen Impfstoffkandidaten optimal wäre, wenn der Prozentsatz der erfolgreich kolonisierten Probanden mindestens 70 % betragen würde. Der SI wird in einem Dosis-Eskalations- oder Deeskalationsexperiment identifiziert, das bei 103 koloniebildenden Einheiten B. pertussis beginnt, die intranasal verabreicht werden. Jede Gruppe von 5 Freiwilligen wird nacheinander mit halb logarithmisch ansteigenden/abnehmenden Dosen geimpft, bis der Endpunkt erreicht ist. Das Experiment wird fortgesetzt, bis die SI 10 Probanden ergibt, die am Tag 14 kolonisiert sind. Freiwillige werden unter Verwendung des Anti-Pertussis-Toxin (PT)-Immunglobulin-G (IgG)-ELISA zum Ausschluss von Personen mit Anzeichen einer kürzlichen B. pertussis-Infektion untersucht, um eine Bewertung der Serokonversion zu ermöglichen. Nach der Herausforderung werden chemische, hämatologische und klinische Parameter überwacht und Nasenabstrichproben werden in regelmäßigen Abständen kultiviert, um die Sicherheit der Freiwilligen zu gewährleisten und das Vorhandensein von B. pertussis zu identifizieren. An Tag 14 nach der Provokation oder beim Einsetzen der Symptome, je nachdem, was zuerst eintritt, wird eine Eradikationstherapie in Form von Azithromycin 500 mg einmal täglich für 3 Tage verabreicht. Weitere Schleimhaut- und Blutproben werden über den Nachbeobachtungszeitraum von einem Jahr entnommen.

Das zweite Ziel der Phase A ist die Identifizierung der „Kolonisationszeit“; der früheste Tag nach der Inokulation, an dem bei 100 % der Probanden, die am 28. Dieser Zeitraum wird verwendet, um die Dauer der Teilnahme von Freiwilligen an zukünftigen Studien festzulegen. Die Besiedlungsdauer wird als biologisch relevant erachtet, wenn B. pertussis-spezifische mukosale und systemische Antikörper bei Personen hervorgerufen werden, die während der Besiedlungsdauer besiedelt sind. Ein quantitativer PCR-Assay zum Nachweis von B. pertussis in nasopharyngealen Proben wird evaluiert, um festzustellen, ob dies zusätzlich zur Kultur schnellere Informationen liefern kann.

Das dritte Ziel der Phase A ist der Zugang zur Umweltausscheidung von B. pertussis nach nasaler Inokulation gesunder Freiwilliger mit B. pertussis. Diese Ausscheidungsergebnisse werden verwendet, um die Dauer der Aufnahme und Isolierung in Phase B zu bestimmen. Die Ausscheidung von B. pertussis durch herausgeforderte Freiwillige wird mit persönlichen Aerosolprobennehmern und Umweltproben bewertet. Die Wirksamkeit der Eradikationstherapie wird beurteilt.

Phase B: Entwicklung eines modifizierten B. pertussis Human-Challenge-Modells In Phase B werden die Daten der Pilotstudie aus Phase A verwendet, um ein praktischeres Modell zu entwerfen, das möglichst teilweise in einem ambulanten Rahmen durchgeführt wird und an Sicherheit und Übertragung geknüpft ist Beweis. Das endgültige Protokoll für Phase B wird als Protokolländerung vorgelegt, da es auf dem in Phase A identifizierten Standard-Inokulum und der Besiedlungsdauer basiert.

Freiwillige in Phase B werden nicht vorselektiert, um diejenigen mit Anzeichen einer kürzlichen B. pertussis-Infektion auszuschließen. Das in Phase A ermittelte Standard-Inokulum wird für alle Probanden verwendet und die Eradikationstherapie wird nach der Kolonisationsphase basierend auf den Daten von Phase A durchgeführt. Etwa 30 Personen erhalten das intranasale SI und als Kontrollgruppe erhalten etwa 15 Personen eine intranasale Scheinbehandlung . Beide Gruppen werden am Ende der Kolonisationsperiode drei Tage lang mit Azithromycin behandelt.

Ziele:

• Um zu bestätigen, dass die folgenden Parameter des Modells in Phase B denen in Phase A ähnlich sind:

  • Freiwillige Sicherheit
  • Kolonisationsrate
  • Kolonialzeit
  • Genetische/Expressionsänderungen bei B. pertussis während der Herausforderung
  • Umweltverschwendung
  • Wirksamkeit der Eradikationstherapie
• Vergleich des Nachweismusters von B. pertussis in nasopharyngealen Proben durch qPCR mit dem in Phase A beobachteten.
• Um die B. pertussis-spezifische Immunität vor und nach der Impfung gesunder Freiwilliger mit B. pertussis zu beurteilen, werden die Daten von erfolgreich kolonisierten Teilnehmern mit den Daten von nicht kolonisierten und der Kontrollgruppe verglichen.