Bordetella Pertussis -kolonisaatiohaastetutkimus (Periscope)

Tämä tutkimus on osa Periscope-konsortion työpakettia 2. Periscope-konsortio kokoaa yhteen kansainvälisesti tunnettuja tiedemiehiä, joilla on monen vuoden kokemus B. pertussis -tutkimuksesta, kliinisistä kokeista, bioinformatiikasta, immunologiasta ja kansanterveydestä edistääkseen hinkuyskärokotteiden kehittämistä koskevia tieteellisiä ja teknologisia innovaatioita ja edistääkseen laboratorio- ja tiedeverkoston luomista. helpottaa testausta ja nopeuttaa uusien hinkuyskärokotteiden kehittämistä Euroopassa. Tämä tutkimus, ihmisen haastemallin kehittäminen B. pertussis -bakteerille, on yksi niistä malleista, jotka nopeuttavat uusien hinkuyskärokotteiden kehitystä ja rekisteröintiä ja tarjoavat näytteitä verkostossa suoritettaviin tutkimuksiin.

Tämä on prospektiivinen kontrolloitu ihmishaastetutkimus, joka koostuu kahdesta vaiheesta; Vaihe A: B. pertussis -ihmishaastemallin kehittäminen; pilotti tavanomaisen siirrosteen perustamiseksi Vaiheen A ensimmäinen tavoite on määrittää "standardisiirroste" (SI), joka johtaa turvalliseen kolonisaatioon 70 % vapaaehtoisista. Tämä 70 %:n kolonisaatiotaso on valittu siten, että voidaan arvioida altistuksen jälkeen kolonisoituneiden tai ei-kolonisoituneiden yksilöiden perustason immuuniprofiilit ja identifioida kolonisaatiolta suojaavia biomarkkereita. On tunnustettu, että ihmishaastemallin tulevaa käyttöä varten kokeellisten rokoteehdokkaiden tehokkuuden arvioinnissa olisi optimaalista, jos onnistuneesti kolonisoitujen koehenkilöiden prosenttiosuus olisi vähintään 70 %. SI tunnistetaan annosta nostavassa tai eskaloivassa kokeessa, joka alkaa 103 pesäkettä muodostavasta yksiköstä B. pertussis annettuna intranasaalisesti. Kukin 5 vapaaehtoisen ryhmä inokuloidaan peräkkäin puoli log-kertaisesti kasvavilla/laskevilla annoksilla, kunnes päätepiste saavutetaan. Koetta jatketaan, kunnes SI tuottaa 10 koehenkilöä, jotka kolonisoidaan päivänä 14. Vapaaehtoiset seulotaan niiden poissulkemiseksi, joilla on todisteita viimeaikaisesta B. pertussis -infektiosta, käyttäen anti-pertussis toksiinin (PT) immunoglobuliini G (IgG) ELISA:ta todisteena serokonversion arvioimiseksi. Altistuksen jälkeen kemiallisia, hematologisia ja kliinisiä parametreja seurataan ja nenänäytteitä viljellään säännöllisin väliajoin vapaaehtoisten turvallisuuden varmistamiseksi ja B. pertussisin esiintymisen tunnistamiseksi. Päivänä 14 altistuksen jälkeen tai oireiden alkaessa, sen mukaan, kumpi ilmaantuu aikaisintaan, annetaan eradikaatiohoitoa atsitromysiinin muodossa 500 mg kerran päivässä 3 päivän ajan. Lisää limakalvo- ja verinäytteitä otetaan vuoden seurantajakson aikana.

Vaiheen A toinen tavoite on tunnistaa "kolonisaatiokausi"; aikaisin päivä rokotuksen jälkeen, jolloin nenänielun kolonisaatio (viljelmällä havaittuna) havaitaan 100 %:lla niistä vapaaehtoisista, joilla on serokonversio 28. päivänä. Tätä ajanjaksoa käytetään määritettäessä vapaaehtoisten osallistumisaika tuleviin tutkimuksiin. Asutusjakson katsotaan olevan biologisesti merkityksellinen, jos B. pertussis -spesifisiä limakalvo- ja systeemisiä vasta-aineita ilmaantuu ihmisissä, jotka ovat kolonisoituneet kolonisaatiojakson ajaksi. Kvantitatiivinen PCR-määritys B. pertussis -bakteerin havaitsemiseksi nenänielun näytteistä arvioidaan sen määrittämiseksi, voiko tämä antaa nopeampaa tietoa viljelyn lisäksi.

Vaiheen A kolmas tavoite on päästä käsiksi B. pertussis -bakteerin leviämiseen ympäristöstä sen jälkeen, kun terveille vapaaehtoisille on inokuloitu B. pertussis -bakteerilla. Näitä irtoamistuloksia käytetään määritettäessä sisäänoton ja eristyksen kestoa vaiheessa B. B. pertussiksen irtoaminen altistuneiden vapaaehtoisten toimesta arvioidaan käyttämällä henkilökohtaisia ​​aerosolinäytteitä ja ympäristönäytteitä. Hävityshoidon tehokkuus arvioidaan.

Vaihe B: Modifioidun B. pertussis -ihmishaastemallin kehittäminen Vaiheessa B vaiheen A pilottitutkimustietoja käytetään käytännöllisemmän mallin suunnitteluun, mikäli mahdollista, osittain avohoidossa ja joka on riippuvainen turvallisuudesta ja tartunnasta. todisteita. Vaiheen B lopullinen protokolla esitetään protokollan muutoksena, koska se perustuu vaiheessa A yksilöityyn standardisiirrostukseen ja kolonisaatiojaksoon.

Vaiheen B vapaaehtoisia ei esivalinnassa poissuljeta niitä, joilla on todisteita viimeaikaisesta B. pertussis -tartunnasta. Vaiheessa A määritettyä standardisiirrostetta käytetään kaikille vapaaehtoisille ja hävityshoitoa annetaan kolonisaatiojakson jälkeen vaiheen A tietojen perusteella. Noin 30 henkilöä saa intranasaalisen SI:n ja kontrolliryhmänä noin 15 henkilöä saa intranasaalista huijausta. . Molempia ryhmiä hoidetaan atsitromysiinillä kolmen päivän ajan kolonisaatiojakson lopussa.

Tavoitteet:

• Varmistaaksemme, että mallin seuraavat parametrit vaiheessa B ovat samanlaisia ​​kuin vaiheessa A:

  • Vapaaehtoisten turvallisuus
  • Asutusaste
  • Kolonisaatiokausi
  • Geneettiset/ekspressiomuutokset B. pertussiksessa altistuksen aikana
  • Ympäristön hajoaminen
  • Hävityshoidon tehokkuus
• Vertaa B. pertussiksen havaitsemismallia nenänielun näytteistä qPCR:llä A-vaiheessa havaittuun.
• B. pertussis -spesifisen immuniteetin arvioimiseksi ennen terveiden vapaaehtoisten rokottamista B. pertussisilla ja sen jälkeen vertaamalla onnistuneesti kolonisoituneiden osallistujien tietoja kolonisoimattomien ja kontrolliryhmän tietoihin.