SAH sIRB 中的铁蛋白和铁负荷
评估口服去铁酮（14 天）安全性的 1/2a 期探索性临床试验，包括其对降低动脉瘤性蛛网膜下腔出血 (aSAH) sIRB 患者铁含量的影响
脑动脉瘤破裂导致蛛网膜下腔出血 (SAH)，具有很高的发病率和死亡率，其严重程度由“Hunt-Hess 分级”(HHG) 预测。
SAH 导致铁 (Fe) 和血红蛋白 (Hb) 在大脑中积聚，这对神经元有毒。 铁蛋白（brian 中报告的铁）和铁过载导致脑萎缩，特别是在内侧颞叶（海马体），损害患者的认知。 据估计，50% 的幸存者有认知缺陷。
大多数 SAH 幸存者无法重返工作岗位。 铁螯合疗法作为治疗实质内出血和蛛网膜下腔出血的干预措施最近取得了进展。 然而，目前还没有任何研究评估 SAH 患者大脑中的铁沉积和脑脊液中的铁蛋白水平。 研究人员建议在 SAH 患者中使用 Deferiprone（口服螯合剂，“De”）+ 护理标准与护理标准进行随机试验，以：
- 评估 CSF 中的铁蛋白 (Ft) 水平（从脑室造瘘管中取出的 CSF），
- 评估通过蒙特利尔认知评估 (MoCA) 评分衡量的功能结果，该评分用于评估痴呆水平，主要用于阿尔茨海默病患者。
- 基于 MRI 量化大脑中的总铁沉积
研究概览
详细说明
一）意义
1) 疾病的意义和发病率及负担颅内动脉瘤是一种流行病，估计约占人口的 2-5%。 动脉瘤破裂导致动脉瘤性蛛网膜下腔出血，对患者的健康产生巨大影响，死亡率很高（~60%），很大一部分幸存者成为功能依赖者。 它占 65 岁之前所有与卒中相关的寿命损失年数的 27%，并且它更倾向于相对年轻的年龄。 幸存者在工作和家庭方面负有主要责任的工作年限中存在长期的认知缺陷和记忆障碍。 尽管如此，只有三分之一的人有神经缺陷。 大多数幸存者无法重返工作岗位。 不良的功能结果与铁和血红素毒性有关，导致迟发性脑缺血、早期脑损伤、脑积水和脑水肿。 截至今天，还没有任何干预措施可以改善这些患者的神经认知结果。 研究人员推测，铁螯合疗法可以减少大脑中铁 (Fe) 的沉积量，降低患者脑脊液 (CSF) 中的铁蛋白 (Ft)，并可能改善功能结果。
我们小组是世界上第一个使用 QSM-MRI 序列检测和量化脑动脉瘤壁和脑组织界面处铁浓度的小组。 这项技术使我们能够检测 IAs 和非对比头部 CT 阴性和腰椎穿刺阴性的受试者中与前哨头痛相关的微出血。 在此提案中，研究人员还将使用高分辨率 MRI 序列来评估杏仁核和海马体积的差异，并将其与 CSF-铁蛋白相关联。
这将使我们的提议成为第一个通过/不通过的随机双盲安慰剂与去铁酮试验，该试验试图将 Ft（大脑和脑脊液中总 Fe 的报告者）作为神经认知衰退的生物标志物，特别是在蛛网膜下腔出血受试者和测试去铁酮在降低 Ft 水平方面的作用，从而改善与该疾病相关的神经认知能力下降。 如果我们的假设得到验证，那么这将为 3 期临床试验奠定基础，并在更大的受试者队列中检验我们的假设。
III) 初步数据（与我们在欧洲的同事合作获得）：
为了提供去铁酮对动脉瘤性蛛网膜下腔出血 (aSAH) 受试者 CSF 中 Ft 水平影响的概念验证，研究人员进行了一项初步研究，以分析 aSAH 和 Hunt 受试者 CSF 中 Ft 浓度和 Hess 等级 1-3。 包括 14 名受试者（7 名仅患有脑池 SAH 但没有脑室内出血（IVH），7 名受试者患有脑池 aSAH 和 IVH）。 每天（从第 0 天到第 14 天）抽取他们的 CSF (2-3 cc)，并使用 Fe-ELISA 试剂盒进行分析。 然后 4 名受试者（2 名患有无 IVH 的 aSAH 和 2 名患有 SAH 和 IVH）接受两次口服 1000 mg 去铁酮治疗，持续 14 天。 无 IVH 的 aSAH 受试者的平均 Ft 水平为 900 ng/ml，而接受去铁酮治疗的受试者为 420 ng/ml。 SAH 和 IVH 患者的平均 Ft 水平为 1500 ng/ml，而去铁酮组为 690 ng/ml。 这项小型试点研究提供了概念验证，即 1) aSAH 增加了人类的 CSF-Ft，而去铁酮可以显着降低这种影响，以及 2) 与 IVH 相关的 aSAH 进一步增加 CSF-Ft，CSF-Ft 也显着降低通过去铁酮。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：David Hasan, MD
- 电话号码：919-681-2512
- 邮箱：david.hasan@duke.edu
研究联系人备份
- 姓名：Beth Perry, RN
- 电话号码：919-681-2695
- 邮箱：beth.perry@duke.edu
学习地点
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Iowa
-
Iowa City、Iowa、美国、52242
- 主动，不招人
- Univesity of Iowa Hospital and Clinics
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North Carolina
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Durham、North Carolina、美国、27710
- 招聘中
- Duke University Health System
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接触：
- David Hasan, MD
- 电话号码：919-681-2512
- 邮箱：david.hasan@duke.edu
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首席研究员：
- David Hasan, MD
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接触：
- Beth Perry, RN
- 电话号码：919-681-2695
- 邮箱：beth.perry@duke.edu
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年龄大于或等于 18 岁且小于或等于 75 岁。
- 历史改良 Rankin 量表评分 (mRS) 0-1（蛛网膜下腔出血前发作）。
- 由于脑动脉瘤破裂导致的自发性 SAH，世界神经外科学会联合会 SAH 量表 (WFNS) 等级小于或等于 4。 初始 WFNS 等级可在入院或入组时确定，最好是在患者的精神状态通过脑积水的复苏和间歇治疗（即放置脑室内导管）或患者转运期间常用的镇静药物的逆转/消失后得到优化后确定运输或手术相关的麻醉。
- 由于动脉瘤性蛛网膜下腔出血 (aSAH) 主要发生在幕上空间，入院时头部 CT 显示改良 Fisher 1-4 级。 改良的 Fisher CT 评分量表为： 1 级（无脑室内出血的轻微或弥漫性 SAH）； 2 级（轻微或薄的 SAH 伴脑室内出血），3 级（厚的脑池凝块，无脑室内出血），4 级（厚的脑池凝块伴脑室内出血）。
- 蛛网膜下腔出血的位置和模式必须有大部分蛛网膜下腔出血是由硬膜内前循环动脉瘤或基底尖/后循环动脉瘤引起的，主要是幕上出血扩展。 动脉瘤的血管造影位置将通过通常在线圈栓塞手术期间获得的导管数字减影血管造影术来确认。
- aSAH 症状发作（发作）发生在治疗机构就诊前 < 24 小时。
- 动脉瘤固定程序的启动发生在发作后 < 48 小时内和进入治疗机构后不到 12 小时内。
- 所有怀疑导致出血或可能导致出血的动脉瘤必须在入组前以下列方式固定：血管内弹簧圈栓塞，栓塞后雷蒙德罗伊评分为 1（完全）或 2（残留）脖子）。
- 能够筛查患者并在入院时获得头部 CT 和 CT 灌注，并在动脉瘤卷绕手术后从麻醉中恢复后进行随访，患者必须保持 WFNS SAH 等级小于或等于 4，并且没有明显的新局灶性神经功能缺损的证据，包括单瘫/单瘫、偏瘫/偏瘫，或感受性、表达性或整体性失语。 没有任何其他新发现的新的小脑神经缺损是允许的。 如果在动脉瘤卷绕手术之前获得了美国国立卫生研究院卒中量表 (NIHSS) 评分，则卷绕后（入组前）NIHSS 评分不得增加 4 分或更多，格拉斯哥昏迷评分不得降低2分以下。 临床医生应该使用他们最好的临床判断来判断是否由于卷绕手术导致了显着的神经功能下降。
- 能够获得 MRI 以评估缺血性变化。
- 受试者的合法授权代表 (LAR) 已提供书面知情同意书。
排除标准：
- 血管阴性 SAH。
- 由于早期血管痉挛的风险增加，入院前几天可能发生的出血事件与出血发作有关。
- CT 阴性的既往前哨头痛或患者未就医的既往前哨头痛不排除患者。
- 在入组前同一次入院时对破裂的动脉瘤或任何未破裂的动脉瘤进行手术夹闭。
- 不是由动脉瘤破裂或动脉瘤引起的 SAH 通过导管数字减影血管造影术 (DSA) 被确定为创伤性、真菌性、水疱或梭形。
- 任何颅内支架置入或非线圈动脉瘤内装置（即，使用 Neuroform、Enterprise、LVIS、LVIS Jr、Barrel Stent、Pulse Rider、WEB、LUNA、Medina 或类似装置的支架辅助线圈）植入治疗破裂的动脉瘤和/或需要抗血小板治疗。
- 受试者仍有未治疗的动脉瘤，根据观察到的出血模式，可以合理地将其视为 aSAH 的可能替代原因。 通过卷绕栓塞对这些动脉瘤进行充分治疗将导致动脉瘤不再引起排除。 在某些情况下，可以使用 MRI 来确定相关的动脉瘤没有破裂，这是因为在额外的动脉瘤附近看到的血液不足。
- 脓毒症的诊断（全身炎症反应综合征 [SIRS] 标准加上已知或疑似感染的存在）或入组前当前记录的活动性细菌或病毒感染（例如：显着上呼吸道感染 (URI)、社区获得性肺炎）。 轻微的非复杂性社区获得性尿路感染 (UTI) 不会被排除在外，但应及时治疗。
- 与基线入院头部 CT 相比，新的实质性出血或新的梗死体积大于 15 毫升，或者在卷绕后预登记头部 CT 上看到的质量效应显着增加。 与对比染色相关的 CT 扫描新发高密度不排除。
- 受试者在入组前出现 SAH 诱发的心脏骤停，射血分数 < 30%，或需要静脉药物维持血压。
- 入组前确定的并发重大颅内病理，包括但不限于烟雾病、高度怀疑或有记录的中枢神经系统血管炎、严重纤维肌性发育不良、动静脉畸形、动静脉瘘、明显的颈椎或颅内动脉粥样硬化性狭窄疾病（大于或等于 70%） , 或恶性脑瘤。
- 已知的癫痫发作或癫痫症（在此 aSAH 诊断之前诊断），其中患者先前服用过抗癫痫药物或已被建议患者服用。 已解决且不再需要治疗的儿童癫痫发作不属于该排除标准的一部分。
- 可能混淆研究结果的严重合并症，包括但不限于：多发性硬化症、痴呆症、严重的重度抑郁症、可能在 2 年内导致死亡的癌症、多系统器官衰竭或任何其他可能导致任何程度认知障碍的情况减值。
- 免疫抑制治疗，包括长期使用皮质类固醇。
- 既往有脑动脉瘤破裂史。
- 30 天内有消化道出血或全身大出血史，血红蛋白低于 8 g/dL，国际标准化比值大于或等于 1.5，严重肝功能损害，肌酐大于 2.0 mg/dL，或估计肾小球滤过率低于60 毫升/分钟。
- 在过去 30 天内进行过重大手术（包括开放性股骨、主动脉或颈动脉手术）。
- 目前怀孕。
- MRI 的禁忌证。
- 没有需要 EVD 的脑积水。
- 已知对去铁酮或制剂中的任何赋形剂过敏。
- 如果他们的动脉瘤的血管内治疗需要辅助抗血小板治疗。
- 在入组前无法纠正的无法控制的高血压（>180 收缩压和/或>110 舒张压）。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：去铁酮
这是药物臂（去铁酮）。
患者将接受口服去铁酮
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1000 毫克去铁酮（口服）BID（15 毫克/千克）
其他名称：
神经认知评估，得分越低认知水平越低
其他名称：
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安慰剂比较：控制
该组将只接受安慰剂（糖丸）
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神经认知评估，得分越低认知水平越低
其他名称：
患者将口服安慰剂
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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脑脊液中的铁蛋白水平
大体时间：入学第10天
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脑脊液中铁蛋白的浓度
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入学第10天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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评估功能结果
大体时间：入学后 6 个月和 12 个月
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以蒙特利尔认知评估 (MoCA) 分数衡量
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入学后 6 个月和 12 个月
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海马体大小的变化
大体时间：入院时以及 6 个月和 12 个月时
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海马体的大小将与年龄、性别和教育水平相匹配的历史对照受试者相匹配，并使用高分辨率 MRI 进行测量
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入院时以及 6 个月和 12 个月时
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杏仁核测量大小的变化
大体时间：入院时以及 6 个月和 12 个月时
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杏仁核的大小将与年龄、性别和教育水平相匹配的历史对照受试者相匹配，并使用高分辨率 MRI 进行测量
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入院时以及 6 个月和 12 个月时
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大脑中铁沉积量的变化
大体时间：入院时以及 6 个月和 12 个月时
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使用定量磁化率图 (QSM) 磁共振成像 (MRI) 计算
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入院时以及 6 个月和 12 个月时
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临床血管痉挛的指征
大体时间：住院期间，最多 4 周
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住院期间评估
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住院期间，最多 4 周
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迟发性脑缺血的指征
大体时间：住院期间，最多 4 周
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住院期间评估
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住院期间，最多 4 周
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需要闭合放置的脑积水发生率
大体时间：住院期间，最多 4 周
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住院期间评估
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住院期间，最多 4 周
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Change in Modified Rankin Scale (mRS) score
大体时间：At 6 weeks, and 6 and 12 months
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Documented at 6 weeks and 6 and 12 months
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At 6 weeks, and 6 and 12 months
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：David Hasan, MD、Duke University
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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去铁酮丸的临床试验
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Intec Pharma Ltd.未知
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Intec Pharma Ltd.未知帕金森病美国, 西班牙, 意大利, 以色列, 波兰, 英国, 保加利亚, 德国, 斯洛伐克, 乌克兰