- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT03754725
Ferritina e Carga de Ferro na HSA sIRB
Um ensaio clínico exploratório de fase 1/2a para avaliar a segurança da deferiprona oral (14 dias), incluindo seu efeito na diminuição do conteúdo de ferro em indivíduos com hemorragia subaracnóidea aneurismática (SAH) sIRB
Os aneurismas cerebrais rompidos levam à hemorragia subaracnóidea (HSA), que apresenta alta morbidade e mortalidade, cuja gravidade é prevista pelo "grau de Hunt-Hess" (HHG).
A HAS leva ao acúmulo de ferro (Fe) e hemoglobina (Hb) no cérebro, o que é tóxico para os neurônios. Ferritina (ferro relatado no cérebro) e sobrecarga de ferro levam à atrofia cerebral, especificamente no lobo temporal mesial (hipocampo, prejudicando a cognição dos pacientes. Estima-se que 50% dos sobreviventes tenham déficits cognitivos.
A maioria dos sobreviventes da HAS não pôde retornar ao trabalho. A terapia quelante de ferro vem ganhando espaço recentemente como intervenção terapêutica na hemorragia intraparenquimatosa e na HAS. No entanto, não há nenhum estudo que avalie a deposição de ferro no cérebro e o nível de ferritina no líquido cefalorraquidiano de pacientes com HAS. Os investigadores propõem a realização de um estudo randomizado usando Deferiprone (agente quelante oral, "De") + padrão de atendimento versus padrão de atendimento em pacientes com HSA para:
- avaliar o nível de ferritina (Ft) no LCR (LCR retirado do tubo de ventriculostomia),
- avaliar os resultados funcionais medidos pelo escore Montreal Cognitive Assessment (MoCA), um escore utilizado para avaliar o nível de demência, principalmente em pacientes com doença de Alzheimer.
- quantificar a deposição total de ferro no cérebro com base na ressonância magnética
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
I) SIGNIFICADO
1) Significado, incidência e carga da doença O aneurisma intracraniano é uma doença prevalente estimada em cerca de 2-5% da população. A ruptura do aneurisma leva à hemorragia subaracnóidea aneurismática, que tem um tremendo impacto na saúde do paciente e uma alta taxa de mortalidade (~60%), com grande proporção dos sobreviventes tornando-se funcionalmente dependentes. É responsável por 27% de todos os anos de vida relacionados ao AVC perdidos antes dos 65 anos, e tem predileção por uma idade relativamente mais jovem. Os sobreviventes têm déficits cognitivos de longo prazo e comprometimento da memória em seus anos produtivos, com grandes responsabilidades em relação ao trabalho e à família. Apesar disso, apenas um terço apresenta déficits neurológicos. A maioria dos sobreviventes não pôde voltar ao trabalho. Resultados funcionais ruins estão relacionados à toxicidade de ferro e heme com isquemia cerebral tardia resultante, lesão cerebral precoce, hidrocefalia e edema cerebral. Até hoje, não houve nenhuma intervenção que melhore os resultados neurocognitivos nesses pacientes. Os investigadores postulam que a terapia de quelação de ferro pode diminuir a quantidade de ferro (Fe) deposição no cérebro, reduzir a ferritina (Ft) no líquido cefalorraquidiano (LCR) dos pacientes e potencialmente melhorar o resultado funcional.
Nosso grupo foi o primeiro no mundo a detectar e quantificar a concentração de Fe na interface da parede dos aneurismas cerebrais e do tecido cerebral usando a sequência QSM-MRI. Esta técnica nos permitiu detectar micro-hemorragias associadas à cefaléia sentinela em indivíduos com IAs e TC de crânio sem contraste negativa e punção lombar negativa. Nesta proposta, os pesquisadores também usarão a sequência de ressonância magnética de alta resolução para avaliar a diferença nos volumes da amígdala e do hipocampo e correlacioná-la com a ferritina do LCR.
Isso fará com que nossa proposta seja o primeiro estudo randomizado duplo-cego placebo vs. deferiprona que tenta estabelecer Ft (um repórter de Fe total no cérebro e LCR) como um biomarcador de declínio neurocognitivo especificamente em indivíduos com hemorragia subaracnoide e testar o efeito da deferiprona na diminuição dos níveis de Ft e, portanto, melhorar o declínio neurocognitivo associado a esta doença. Se nossa hipótese for validada, isso prepararia o terreno para um ensaio clínico de fase 3 e testaria nossa hipótese em uma coorte maior de indivíduos.
III) DADOS PRELIMINARES (obtidos em colaboração com os nossos colegas da Europa):
Para fornecer prova de conceito do efeito da deferiprona nos níveis de Ft no LCR de indivíduos com hemorragia subaracnóidea aneurismática (SAHa), os pesquisadores conduziram um estudo piloto para analisar a concentração de Ft no LCR de indivíduos com SAH e Hunt e grau 1-3 de Hess. Quatorze indivíduos foram incluídos (7 com apenas SAH cisternal, mas sem hemorragia intraventricular (IVH), e 7 indivíduos com SAH cisternal e IVH). O LCR (2-3 cc) foi coletado diariamente (do dia 0 ao dia 14) e analisado com o kit Fe-ELISA. Em seguida, 4 indivíduos (2 com SAH sem IVH e 2 com SAH e IVH) foram tratados com 1.000 mg de deferiprona duas vezes por via oral por 14 dias. O nível médio de Ft em indivíduos com SAH sem IVH foi de 900 ng/ml vs. 420 ng/ml para aqueles que receberam deferiprona. O nível médio de Ft de pacientes com HSA e IVH foi de 1.500 ng/ml em comparação com 690 ng/ml no grupo deferiprona. Este pequeno estudo piloto forneceu a prova de conceito de que 1) aSAH aumenta o LCR-Ft em humanos, e esse efeito pode ser reduzido significativamente com deferiprona, e 2) aSAH associado com IVH aumenta ainda mais LCR-Ft, que também é reduzido significativamente por deferiprona.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: David Hasan, MD
- Número de telefone: 919-681-2512
- E-mail: david.hasan@duke.edu
Estude backup de contato
- Nome: Beth Perry, RN
- Número de telefone: 919-681-2695
- E-mail: beth.perry@duke.edu
Locais de estudo
-
-
Iowa
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Iowa City, Iowa, Estados Unidos, 52242
- Univesity of Iowa Hospital and Clinics
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke University Health System
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-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade maior ou igual a 18 anos e menor ou igual a 75 anos.
- Pontuação da Escala de Rankin modificada histórica (mRS) 0-1 (início de hemorragia pré-subaracnóidea).
- World Federation of Neurosurgical Societies SAH Scale (WFNS) grau menor ou igual a 4, devido a uma SAH espontânea atribuída a um aneurisma cerebral roto. O grau inicial de WFNS pode ser determinado na admissão ou inscrição, preferencialmente após o estado mental do paciente ter sido otimizado por ressuscitação e tratamento de intervalo de hidrocefalia (ou seja, colocação de cateter intraventricular) ou reversão/desgaste de medicamentos sedativos usados comumente durante transferências de pacientes e anestesia relacionada ao transporte ou procedimento.
- TC de crânio de admissão mostrando grau 1-4 de Fisher modificado devido a hemorragia subaracnóidea aneurismática (SAA) principalmente no espaço supratentorial. A escala de classificação modificada de Fisher CT é: Grau 1 (SAH mínima ou difusa sem hemorragia intraventricular); Grau 2 (HAS mínima ou fina com hemorragia intraventricular), Grau 3 (coágulo cisternal espesso sem hemorragia intraventricular), Grau 4 (coágulo cisternal espesso com hemorragia intraventricular).
- A localização e o padrão da HSA devem ter a maior parte da HSA no espaço supratentorial causada por um aneurisma de circulação anterior intradural ou um aneurisma de ápice basilar/circulação posterior com extensão de hemorragia principalmente supratentorial. A localização angiográfica do aneurisma será confirmada por angiografia por subtração digital por cateter, geralmente obtida durante o procedimento de embolização da bobina.
- O início dos sintomas de aSAH (ictus) ocorreu < 24 horas antes da apresentação na unidade de tratamento.
- O início do procedimento de fixação do aneurisma ocorreu < 48 horas após o ictus e menos de 12 horas após a admissão na unidade de tratamento.
- Todos os aneurismas suspeitos de serem responsáveis pela hemorragia ou potencialmente responsáveis pela hemorragia devem ser protegidos da seguinte maneira antes da inscrição: Embolização endovascular com Coil com pontuação de Raymond-Roy pós-embolização de 1 (Completo) ou 2 (Residual Pescoço).
- Capacidade de rastrear o paciente e obter TC de crânio e perfusão de TC na admissão e acompanhamento após a recuperação da anestesia após o procedimento de enrolamento do aneurisma, o paciente deve permanecer com um grau de SAH WFNS menor ou igual a 4 sem evidência de um novo déficit neurológico focal significativo, incluindo monoparesia/monoplegia, hemiparesia/hemiplegia, ou afasia receptiva, expressiva ou global. Um novo defeito menor do nervo craniano sem quaisquer outros novos achados é permitido. Se uma pontuação da escala do AVC do National Institute of Health (NIHSS) foi obtida antes do procedimento de enrolamento do aneurisma, uma pontuação NIHSS pós-coiling (pré-inscrição) não deve ter aumentado em 4 pontos ou mais e a pontuação do coma de Glasgow não deve ser diminuída em 2 pontos ou menos. O clínico deve usar seu melhor julgamento clínico para saber se ocorreu um declínio neurológico significativo devido ao procedimento de enrolamento.
- Possibilidade de obtenção de RM para avaliação de alterações isquêmicas.
- O Representante Legalmente Autorizado (LAR) do Sujeito forneceu consentimento informado por escrito.
Critério de exclusão:
- HAS angionegativa.
- Um provável evento hemorrágico vários dias antes da internação relacionado ao ictus hemorrágico devido ao aumento do risco de vasoespasmo precoce.
- Cefaléia sentinela prévia com TC negativa ou cefaléia sentinela prévia em que o paciente não procurou atendimento médico não exclui o paciente.
- Clipagem cirúrgica do aneurisma rompido ou qualquer aneurisma não rompido na mesma admissão antes da inscrição.
- A HAS não causada por ruptura de aneurisma ou o aneurisma é identificado como sendo do tipo traumático, micótico, vesical ou fusiforme pela Angiografia por Subtração Digital (DSA) por cateter.
- Qualquer colocação de stent intracraniano ou dispositivo intra-aneurismático sem espiral (ou seja, espiral assistida por stent com Neuroform, Enterprise, LVIS, LVIS Jr, Barrel Stent, Pulse Rider, WEB, LUNA, Medina ou um dispositivo similar) onde o dispositivo de stent é implantado para tratar o aneurisma rompido e/ou terapia antiplaquetária é necessária.
- O sujeito tem aneurisma remanescente que não foi tratado e pode ser razoavelmente considerado uma possível causa alternativa de aSAH com base no padrão de sangramento observado. O tratamento adequado desses aneurismas por embolização em espiral faria com que os aneurismas não causassem mais uma exclusão. A ressonância magnética pode ser usada em algumas situações para determinar se os aneurismas associados não se romperam com base na falta de sangue vista adjacente aos aneurismas adicionais.
- Diagnóstico de sepse (critérios da síndrome de resposta inflamatória sistêmica [SIRS] mais a presença de infecção conhecida ou suspeita) ou infecção bacteriana ou viral ativa documentada atual antes da inscrição (Exemplo: infecção respiratória superior significativa (URI), pneumonia adquirida na comunidade). Uma infecção do trato urinário (ITU) adquirida na comunidade não complicada não seria uma exclusão, mas deveria ser tratada imediatamente.
- Nova hemorragia parenquimatosa ou novo infarto maior que 15 mililitros de volume, ou aumento significativo do efeito de massa, conforme observado na TC de crânio pré-inscrição pós-enrolamento quando comparada à TC de crânio de admissão inicial. Nova hiperdensidade na tomografia computadorizada relacionada à coloração de contraste não é uma exclusão.
- O sujeito desenvolveu atordoamento cardíaco induzido por SAH antes da inscrição, com uma fração de ejeção < 30% ou requerendo medicamentos intravenosos para manutenção da pressão arterial.
- Patologia intracraniana significativa concomitante identificada antes da inscrição, incluindo, entre outros, doença de Moyamoya, alta suspeita ou vasculite do SNC documentada, displasia fibromuscular grave, malformação arteriovenosa, fístula arteriovenosa, doença estenótica aterosclerótica cervical ou intracraniana significativa (maior ou igual a 70%) , ou tumor cerebral maligno.
- Convulsão conhecida ou distúrbio epiléptico (diagnosticado antes deste diagnóstico de SAH) em que a medicação antiepiléptica foi previamente tomada pelo paciente ou foi recomendada para ser tomada pelo paciente. As convulsões da infância que foram resolvidas e não requerem mais tratamento não fazem parte deste critério de exclusão.
- Comorbidades graves que podem confundir os resultados do estudo, incluindo, mas não se limitando a: esclerose múltipla, demência, depressão grave grave, câncer com probabilidade de causar a morte em 2 anos, falência de múltiplos órgãos ou qualquer outra condição que possa causar qualquer grau de comprometimento cognitivo imparidade.
- Terapia de imunossupressão, incluindo uso crônico de corticosteroides.
- História remota de aneurisma cerebral roto anterior.
- História de hemorragia gastrointestinal ou hemorragia sistêmica maior em 30 dias, hemoglobina menor que 8 g/dL, razão normalizada internacional maior ou igual a 1,5, insuficiência hepática grave, creatinina maior que 2,0 mg/dL ou taxa de filtração glomerular estimada menor que 60ml/min.
- Cirurgia de grande porte (incluindo cirurgia aberta de fêmur, aorta ou carótida) nos últimos 30 dias.
- Atualmente grávida.
- Contra-indicação para ressonância magnética.
- Sem hidrocefalia exigindo EVD.
- Hipersensibilidade conhecida à Deferiprona ou a qualquer um dos excipientes da formulação.
- Se o tratamento endovascular do aneurisma requer tratamento antiplaquetário adjuvante.
- Hipertensão incontrolável (>180 sistólica e/ou >110 diastólica) que não pode ser corrigida antes da inscrição.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
---|---|
Experimental: Deferiprona
Este é o braço da droga (deferiprona).
Os pacientes receberão deferiprona oral
|
1000 mg de deferiprona (oral) BID (15 mg/Kg)
Outros nomes:
Avaliação neurocognitiva, pontuação mais baixa indica nível cognitivo mais baixo
Outros nomes:
|
Comparador de Placebo: Ao controle
este grupo receberá apenas o placebo (pílula de açúcar)
|
Avaliação neurocognitiva, pontuação mais baixa indica nível cognitivo mais baixo
Outros nomes:
os pacientes receberão placebo por via oral
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
---|---|---|
Níveis de ferritina no líquido cefalorraquidiano
Prazo: 10º dia após a inscrição
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Concentração de ferritina no líquido cefalorraquidiano
|
10º dia após a inscrição
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
---|---|---|
Avalie os resultados funcionais
Prazo: 6 e 12 meses a partir da inscrição
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Medido pela pontuação do Montreal Cognitive Assessment (MoCA)
|
6 e 12 meses a partir da inscrição
|
Alteração no tamanho do hipocampo
Prazo: Na admissão e aos 6 e 12 meses
|
O tamanho do hipocampo será comparado a indivíduos de controle históricos pareados com idade, sexo e nível de educação e medidos usando ressonância magnética de alta resolução
|
Na admissão e aos 6 e 12 meses
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Mudança no tamanho medido da amígdala
Prazo: Na admissão e aos 6 e 12 meses
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O tamanho da amígdala será comparado a indivíduos de controle históricos combinados com idade, sexo e nível de educação e medidos usando ressonância magnética de alta resolução
|
Na admissão e aos 6 e 12 meses
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Alteração na quantidade de deposição de ferro no cérebro
Prazo: Na admissão e aos 6 e 12 meses
|
Calculado usando mapeamento quantitativo de suscetibilidade (QSM) ressonância magnética (MRI)
|
Na admissão e aos 6 e 12 meses
|
Indicações de vasoespasmo clínico
Prazo: Durante a hospitalização, até 4 semanas
|
Avaliado durante a internação
|
Durante a hospitalização, até 4 semanas
|
Indicações para isquemia cerebral tardia
Prazo: Durante a hospitalização, até 4 semanas
|
Avaliado durante a internação
|
Durante a hospitalização, até 4 semanas
|
Incidência de hidrocefalia que requer colocação fechada
Prazo: Durante a hospitalização, até 4 semanas
|
Avaliado durante a internação
|
Durante a hospitalização, até 4 semanas
|
Alteração na pontuação da Escala de Rankin Modificada (mRS)
Prazo: Com 6 semanas, 6 e 12 meses
|
Documentado em 6 semanas e 6 e 12 meses
|
Com 6 semanas, 6 e 12 meses
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: David Hasan, MD, Duke University
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- PRO00110138
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
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