- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT03754725
Ferritine et charge de fer dans SAH sIRB
Un essai clinique exploratoire de phase 1/2a pour évaluer l'innocuité de la défériprone orale (14 jours), y compris son effet sur la diminution de la teneur en fer chez les sujets atteints d'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (aSAH) sIRB
Les anévrismes cérébraux rompus conduisent à une hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA), qui a un taux de morbidité et de mortalité élevé, dont la sévérité est prédite par le "grade de Hunt-Hess" (HHG).
L'HSA entraîne une accumulation de fer (Fe) et d'hémoglobine (Hb) dans le cerveau, qui est toxique pour les neurones. La ferritine (fer rapporté dans le brian) et la surcharge en fer entraînent une atrophie cérébrale, en particulier dans le lobe temporal mésial (hippocampe, altérant la cognition des patients. On estime que 50% des survivants ont des déficits cognitifs.
La plupart des survivants de l'HSA n'ont pas pu retourner au travail. La thérapie par chélation du fer a récemment gagné du terrain en tant qu'intervention thérapeutique dans l'hémorragie intraparenchymateuse et dans l'HSA. Cependant, aucune étude n'a évalué le dépôt de fer dans le cerveau et le niveau de ferritine dans le liquide céphalo-rachidien des patients atteints d'HSA. Les enquêteurs proposent de mener un essai randomisé utilisant Deferiprone (agent chélateur oral, "De") + norme de soins par rapport à la norme de soins chez les patients atteints d'HSA pour :
- évaluer le taux de ferritine (Ft) dans le LCR (LCR prélevé du tube de ventriculostomie),
- évaluer les résultats fonctionnels mesurés par le score Montreal Cognitive Assessment (MoCA), un score utilisé pour évaluer le niveau de démence, principalement chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer.
- quantifier le dépôt total de fer dans le cerveau sur la base de l'IRM
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
I) SIGNIFICATION
1) Signification, incidence et fardeau de la maladie L'anévrisme intracrânien est une maladie prévalente estimée à environ 2 à 5 % de la population. La rupture d'anévrisme entraîne une hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale, qui a un impact considérable sur la santé du patient, et un taux de mortalité élevé (~ 60 %), une grande partie des survivants devenant fonctionnellement dépendants. Il représente 27 % de toutes les années de vie liées à un AVC perdues avant 65 ans et il a une prédilection pour un âge relativement plus jeune. Les survivants ont des déficits cognitifs à long terme et des troubles de la mémoire dans leurs années productives avec des responsabilités majeures en ce qui concerne le travail et la famille. Malgré cela, seulement un tiers ont des déficits neurologiques. La plupart des survivants n'ont pas pu retourner au travail. De mauvais résultats fonctionnels sont liés à la toxicité du fer et de l'hème avec une ischémie cérébrale retardée, une lésion cérébrale précoce, une hydrocéphalie et un œdème cérébral. À ce jour, aucune intervention n'a amélioré les résultats neurocognitifs chez ces patients. Les chercheurs postulent que la thérapie par chélation du fer peut diminuer la quantité de dépôt de fer (Fe) dans le cerveau, réduire la ferritine (Ft) dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) des patients et potentiellement améliorer les résultats fonctionnels.
Notre groupe a été le premier au monde à détecter et à quantifier la concentration de Fe à l'interface de la paroi des anévrismes cérébraux et du tissu cérébral à l'aide de la séquence QSM-IRM. Cette technique nous a permis de détecter des microhémorragies associées à des céphalées sentinelles chez des sujets ayant des AI et un scanner crânien sans contraste négatif et une ponction lombaire négative. Dans cette proposition, les chercheurs utiliseront également une séquence IRM haute résolution pour évaluer la différence de volumes d'amygdale et d'hippocampe et la corréler avec la ferritine dans le LCR.
Cela fera de notre proposition le premier essai randomisé go/no-go en double aveugle contre placebo versus défériprone qui tente d'établir Ft (un rapporteur du Fe total dans le cerveau et le LCR) comme biomarqueur du déclin neurocognitif spécifiquement chez les sujets souffrant d'hémorragie sous-arachnoïdienne et tester l'effet de la défériprone sur la diminution des niveaux de Ft et donc améliorer le déclin neurocognitif associé à cette maladie. Si notre hypothèse est validée, cela ouvrirait la voie à un essai clinique de phase 3 et testerait notre hypothèse dans une plus grande cohorte de sujets.
III) DONNÉES PRÉLIMINAIRES (obtenues en collaboration avec nos collègues en Europe) :
Pour fournir une preuve de concept de l'effet de la défériprone sur les niveaux de Ft dans le LCR de sujets atteints d'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (aSAH), les chercheurs ont mené une étude pilote pour analyser la concentration de Ft dans le LCR de sujets atteints d'aSAH et Hunt et Hess grade 1-3. Quatorze sujets ont été inclus (7 avec uniquement une HSA cisternale mais pas d'hémorragie intraventriculaire (IVH) et 7 sujets avec une aSAH cisternale et une HIV). Leur LCR (2-3 cc) a été prélevé quotidiennement (du jour 0 au jour 14) et analysé avec le kit Fe-ELISA. Ensuite, 4 sujets (2 avec aSAH sans IVH et 2 avec SAH et IVH) ont été traités avec 1000 mg de défériprone deux fois par voie orale pendant 14 jours. Le taux moyen de Ft chez les sujets atteints d'ASAH sans HIV était de 900 ng/ml contre 420 ng/ml pour ceux recevant de la défériprone. Le taux moyen de Ft des patients atteints d'HSA et d'HIV était de 1 500 ng/ml contre 690 ng/ml dans le groupe défériprone. Cette petite étude pilote a fourni la preuve de concept que 1) l'aSAH augmente le CSF-Ft chez l'homme, et cet effet peut être réduit de manière significative avec la défériprone, et 2) l'aSAH associé à l'IVH augmente en outre le CSF-Ft, qui est également réduit de manière significative par la défériprone.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: David Hasan, MD
- Numéro de téléphone: 919-681-2512
- E-mail: david.hasan@duke.edu
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Beth Perry, RN
- Numéro de téléphone: 919-681-2695
- E-mail: beth.perry@duke.edu
Lieux d'étude
-
-
Iowa
-
Iowa City, Iowa, États-Unis, 52242
- Actif, ne recrute pas
- Univesity of Iowa Hospital and Clinics
-
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North Carolina
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Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
- Recrutement
- Duke University Health System
-
Contact:
- David Hasan, MD
- Numéro de téléphone: 919-681-2512
- E-mail: david.hasan@duke.edu
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Chercheur principal:
- David Hasan, MD
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Contact:
- Beth Perry, RN
- Numéro de téléphone: 919-681-2695
- E-mail: beth.perry@duke.edu
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Âge supérieur ou égal à 18 ans et inférieur ou égal à 75 ans.
- Score historique modifié de l'échelle de Rankin (mRS) 0-1 (apparition d'une hémorragie pré-sous-arachnoïdienne).
- Échelle SAH de la Fédération mondiale des sociétés de neurochirurgie (WFNS) grade inférieur ou égal à 4, en raison d'une SAH spontanée attribuée à une rupture d'anévrisme cérébral. Le grade initial de WFNS peut être déterminé à l'admission ou à l'inscription, de préférence après que l'état mental du patient a été optimisé par la réanimation et le traitement d'intervalle de l'hydrocéphalie (c'est-à-dire la mise en place d'un cathéter intraventriculaire) ou l'inversion/l'arrêt des sédatifs utilisés couramment pendant les transferts de patients et anesthésie liée au transport ou à la procédure.
- TDM de la tête d'admission montrant un grade de Fisher modifié 1-4 dû à une hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (ASAH) principalement dans l'espace supratentoriel. L'échelle d'évaluation modifiée de Fisher CT est : Grade 1 (HSA minime ou diffus sans hémorragie intraventriculaire) ; Grade 2 (HSA minime ou mince avec hémorragie intraventriculaire), Grade 3 (caillot cisternal épais sans hémorragie intraventriculaire), Grade 4 (caillot cisternal épais avec hémorragie intraventriculaire).
- L'emplacement et le modèle de l'HSA doivent avoir la majorité de l'HSA dans l'espace supratentoriel causé soit par un anévrisme de la circulation antérieure intradurale, soit par un anévrisme de l'apex basilaire/de la circulation postérieure avec une extension d'hémorragie principalement supratentorielle. L'emplacement angiographique de l'anévrisme sera confirmé par une angiographie par soustraction numérique par cathéter habituellement obtenue pendant la procédure d'embolisation par bobine.
- L'apparition des symptômes de l'ASAH (ictus) s'est produite < 24 heures avant la présentation à l'établissement de traitement.
- L'initiation de la procédure de fixation de l'anévrisme s'est produite < 48 heures après l'ictus et moins de 12 heures après l'admission à l'établissement de traitement.
- Tous les anévrismes suspectés d'être responsables de l'hémorragie ou potentiellement responsables de l'hémorragie doivent être sécurisés de la manière suivante avant l'inscription : embolisation endovasculaire par coils avec un score de Raymond-Roy post-embolisation de 1 (complet) ou 2 (résiduel Cou).
- Capacité à dépister le patient et à obtenir un scanner crânien et une perfusion CT à l'admission et à suivre après la récupération de l'anesthésie suite à la procédure d'enroulement de l'anévrisme, le patient doit rester un grade WFNS SAH inférieur ou égal à 4 sans preuve d'un nouveau déficit neurologique focal significatif, y compris monoparésie/monoplégie, hémiparésie/hémiplégie, ou aphasie réceptive, expressive ou globale. Une nouvelle anomalie mineure du nerf crânien sans aucune autre nouvelle découverte est autorisée. Si un score NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale) a été obtenu avant la procédure d'enroulement de l'anévrisme, un score NIHSS post-enroulement (pré-inscription) ne doit pas avoir augmenté de 4 points ou plus et le score de coma de Glasgow ne doit pas être diminué de 2 points ou moins. Le clinicien doit utiliser son meilleur jugement clinique pour déterminer si un déclin neurologique significatif s'est produit en raison de la procédure d'enroulement.
- Possibilité d'obtenir une IRM pour l'évaluation des changements ischémiques.
- Le représentant légalement autorisé (LAR) du sujet a fourni un consentement éclairé écrit.
Critère d'exclusion:
- SAH angio-négatif.
- Un événement hémorragique probable dans les quelques jours précédant l'admission est lié à un ictus hémorragique en raison du risque accru de vasospasme précoce.
- Une céphalée sentinelle antérieure avec CT négatif ou une céphalée sentinelle antérieure où le patient n'a pas consulté de médecin n'exclut pas le patient.
- Clipping chirurgical de l'anévrisme rompu ou de tout anévrisme non rompu lors de la même admission avant l'inscription.
- L'HSA non causée par une rupture d'anévrisme ou un anévrisme est identifiée comme étant de type traumatique, mycosique, vésiculaire ou fusiforme par cathéter Digital Subtraction Angiography (DSA).
- Tout placement d'endoprothèse intracrânienne ou dispositif intra-anévrismal sans enroulement (c.-à-d. enroulement assisté par stent avec Neuroform, Enterprise, LVIS, LVIS Jr, Barrel Stent, Pulse Rider, WEB, LUNA, Medina ou un dispositif similaire) où l'endoprothèse est implanté pour traiter l'anévrisme rompu et/ou un traitement antiplaquettaire est nécessaire.
- Le sujet a des anévrismes restants qui ne sont pas traités et pourraient raisonnablement être considérés comme une cause alternative possible de l'ASAH en fonction du schéma de saignement observé. Un traitement adéquat de ces anévrismes par embolisation par enroulement aurait pour conséquence que les anévrismes ne provoquent plus d'exclusion. L'IRM peut être utilisée dans certaines situations pour déterminer que les anévrismes associés ne se sont pas rompus en raison du manque de sang observé à côté des anévrismes supplémentaires.
- Diagnostic de septicémie (critères du syndrome de réponse inflammatoire systémique [SIRS] plus la présence d'une infection connue ou suspectée) ou d'une infection bactérienne ou virale active documentée avant l'inscription (exemple : infection des voies respiratoires supérieures (URI), pneumonie d'origine communautaire). Une infection des voies urinaires (IVU) communautaire non compliquée mineure ne serait pas une exclusion mais devrait être traitée rapidement.
- Nouvelle hémorragie parenchymateuse ou nouvel infarctus d'un volume supérieur à 15 millilitres, ou augmentation significative de l'effet de masse, comme on le voit sur le scanner de la tête post-enroulement pré-inscription par rapport au scanner de la tête à l'admission de base. Une nouvelle hyperdensité au scanner liée à une coloration de contraste n'est pas une exclusion.
- Le sujet a développé un étourdissement cardiaque induit par l'HSA avant l'inscription, avec une fraction d'éjection < 30 %, ou nécessitant des médicaments intraveineux pour le maintien de la pression artérielle.
- Pathologie intracrânienne importante concomitante identifiée avant l'inscription, y compris, mais sans s'y limiter, la maladie de Moyamoya, une vascularite du SNC fortement suspectée ou documentée, une dysplasie fibromusculaire sévère, une malformation artério-veineuse, une fistule artério-veineuse, une sténose athérosclérotique cervicale ou intracrânienne importante (supérieure ou égale à 70 %) , ou tumeur cérébrale maligne.
- Convulsions ou troubles épileptiques connus (diagnostiqués avant ce diagnostic d'aSAH) où des médicaments antiépileptiques ont déjà été pris par le patient ou ont été recommandés par le patient. Les convulsions infantiles qui ont disparu et ne nécessitent plus de traitement ne font pas partie de ces critères d'exclusion.
- Co-morbidités graves qui pourraient fausser les résultats de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter : sclérose en plaques, démence, dépression majeure sévère, cancer susceptible de causer la mort dans 2 ans, défaillance multiviscérale ou toute autre affection pouvant entraîner un degré quelconque de troubles cognitifs déficience.
- Traitement immunosuppresseur, y compris l'utilisation chronique de corticostéroïdes.
- Antécédents lointains d'anévrisme cérébral rompu antérieur.
- Antécédents d'hémorragie gastro-intestinale ou d'hémorragie systémique majeure dans les 30 jours, hémoglobine inférieure à 8 g/dL, rapport international normalisé supérieur ou égal à 1,5, insuffisance hépatique grave, créatinine supérieure à 2,0 mg/dL ou taux de filtration glomérulaire estimé inférieur à 60 ml/min.
- Chirurgie majeure (y compris chirurgie ouverte du fémur, de l'aorte ou de la carotide) dans les 30 jours précédents.
- Actuellement enceinte.
- Contre-indication à l'IRM.
- Pas d'hydrocéphalie nécessitant EVD.
- Hypersensibilité connue à la défériprone ou à l'un des excipients de la formulation.
- Si le traitement endovasculaire de leur anévrisme nécessite un traitement antiplaquettaire d'appoint.
- Hypertension incontrôlable (> 180 systolique et / ou> 110 diastolique) qui ne peut pas être corrigée avant l'inscription.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Expérimental: Défériprone
Il s'agit du bras médicamenteux (défériprone).
Les patients recevront de la défériprone par voie orale
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1000 mg de défériprone (orale) BID (15 mg/Kg)
Autres noms:
Évaluation neurocognitive, un score inférieur indique un niveau cognitif inférieur
Autres noms:
|
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Comparateur placebo: Contrôle
ce groupe ne recevra que le placebo (pilule de sucre)
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Évaluation neurocognitive, un score inférieur indique un niveau cognitif inférieur
Autres noms:
les patients recevront un placebo par voie orale
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Taux de ferritine dans le liquide céphalo-rachidien
Délai: Jour 10 de l'inscription
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Concentration de ferritine dans le liquide céphalo-rachidien
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Jour 10 de l'inscription
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Évaluer les résultats fonctionnels
Délai: 6 et 12 mois à compter de l'inscription
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Mesuré par le score du Montreal Cognitive Assessment (MoCA)
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6 et 12 mois à compter de l'inscription
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Modification de la taille de l'hippocampe
Délai: A l'admission et à 6 et 12 mois
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La taille de l'hippocampe sera comparée à des sujets témoins historiques correspondant à l'âge, au sexe et au niveau d'éducation et mesurés à l'aide d'une IRM haute résolution
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A l'admission et à 6 et 12 mois
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Modification de la taille mesurée de l'amygdale
Délai: A l'admission et à 6 et 12 mois
|
La taille de l'amygdale sera comparée à des sujets témoins historiques correspondant à l'âge, au sexe et au niveau d'éducation et mesurée à l'aide d'une IRM haute résolution
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A l'admission et à 6 et 12 mois
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Modification de la quantité de dépôt de fer dans le cerveau
Délai: A l'admission et à 6 et 12 mois
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Calculé à l'aide de la cartographie de susceptibilité quantitative (QSM) et de l'imagerie par résonance magnétique (IRM)
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A l'admission et à 6 et 12 mois
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Indications du vasospasme clinique
Délai: Pendant l'hospitalisation, jusqu'à 4 semaines
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Évalué pendant l'hospitalisation
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Pendant l'hospitalisation, jusqu'à 4 semaines
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Indications de l'ischémie cérébrale retardée
Délai: Pendant l'hospitalisation, jusqu'à 4 semaines
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Évalué pendant l'hospitalisation
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Pendant l'hospitalisation, jusqu'à 4 semaines
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Incidence de l'hydrocéphalie nécessitant une mise en place fermée
Délai: Pendant l'hospitalisation, jusqu'à 4 semaines
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Évalué pendant l'hospitalisation
|
Pendant l'hospitalisation, jusqu'à 4 semaines
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Change in Modified Rankin Scale (mRS) score
Délai: At 6 weeks, and 6 and 12 months
|
Documented at 6 weeks and 6 and 12 months
|
At 6 weeks, and 6 and 12 months
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: David Hasan, MD, Duke University
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
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- Défériprone
- Tests de l'état mental et de la démence
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Autres numéros d'identification d'étude
- PRO00110138
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
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Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .
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