SAH sIRBにおけるフェリチンと鉄負荷
動脈瘤性くも膜下出血 (aSAH) sIRB を有する被験者の鉄含有量の減少に対する効果を含む、経口デフェリプロン (14 日間) の安全性を評価する第 1/2a 相探索的臨床試験
破裂した脳動脈瘤は、高い罹患率と死亡率を持つくも膜下出血 (SAH) につながり、その重症度は "ハント ヘス グレード" (HHG) によって予測されます。
SAH は鉄 (Fe) とヘモグロビン (Hb) の脳への蓄積を引き起こし、これはニューロンにとって有毒です。 フェリチン (ブライアンで報告された鉄) と鉄の過剰摂取は、特に内側側頭葉 (海馬、患者の認知を損なう) で脳の萎縮を引き起こします。 生存者の 50% に認知障害があると推定されています。
SAH の生存者のほとんどは、仕事に戻ることができませんでした。 鉄キレート療法は、最近、実質内出血およびSAHの治療的介入としての地位を獲得しています。 しかし、SAH 患者の脳内の鉄沈着と脳脊髄液中のフェリチンのレベルを評価する研究はありません。 治験責任医師らは、デフェリプロン (経口キレート剤「De」) + 標準治療と SAH 患者の標準治療を使用して無作為化試験を実施することを提案しています。
- CSF中のフェリチン(Ft)のレベルを評価する(脳室造瘻チューブから取り出されたCSF)、
- モントリオール認知評価 (MoCA) スコア、主にアルツハイマー病患者の認知症のレベルを評価するために使用されるスコアによって測定される機能的転帰を評価します。
- MRIに基づいて脳内の総鉄沈着を定量化する
調査の概要
詳細な説明
I) 重要性
1) 疾患の意義と発生率および負担 頭蓋内動脈瘤は、人口の約 2 ~ 5% と推定される有病率の高い疾患です。 動脈瘤破裂は動脈瘤性くも膜下出血につながり、患者の健康に多大な影響を与え、死亡率が高く (~60%)、生存者の大部分が機能的に依存するようになります。 65 歳以前に失われた脳卒中関連の全寿命の 27% を占め、比較的若い年齢を好む傾向があります。 生存者は、仕事と家族に関して大きな責任を負っている生産的な年齢で、長期的な認知障害と記憶障害を持っています. それにもかかわらず、神経学的欠損を有するのは 3 分の 1 だけです。 生存者のほとんどは仕事に戻ることができませんでした。 貧弱な機能転帰は、鉄およびヘムの毒性に関連しており、その結果、遅延性脳虚血、早期脳損傷、水頭症、および脳浮腫が生じます。 今日の時点で、これらの患者の神経認知転帰を改善する介入はありません。 研究者らは、鉄キレート療法が脳内の鉄 (Fe) 沈着量を減少させ、患者の脳脊髄液 (CSF) 中のフェリチン (Ft) を減少させ、機能転帰を改善する可能性があると仮定しています。
私たちのグループは、QSM-MRIシーケンスを使用して、脳動脈瘤の壁と脳組織の界面でのFe濃度を検出および定量化することに世界で初めて成功しました。 この手法により、IA および非造影頭部 CT 陰性、腰椎穿刺陰性の被験者のセンチネル頭痛に関連する微小出血を検出することができました。 この提案では、研究者は高解像度 MRI シーケンスを使用して、扁桃体と海馬の体積の違いを評価し、それを CSF-フェリチンと相関させます。
これにより、私たちの提案は、特にくも膜下出血患者における神経認知機能低下のバイオマーカーとして Ft (脳内の総鉄と CSF のレポーター) を確立しようとする最初のゴー/ノーゴー 無作為化二重盲検プラセボ対デフェリプロン試験となります。 Ft レベルの低下におけるデフェリプロンの効果をテストし、この疾患に関連する神経認知機能の低下を改善します。 私たちの仮説が検証されれば、第 3 相臨床試験の準備が整い、より大規模な被験者コホートで仮説をテストすることになります。
III) 予備データ (ヨーロッパの同僚と協力して取得):
動脈瘤性くも膜下出血 (aSAH) の被験者の CSF 中の Ft レベルに対するデフェリプロンの効果の概念実証を提供するために、研究者は、aSAH および Hunt の被験者の CSF 中の濃度 Ft を分析するパイロット研究を実施しました。そしてヘスグレード1-3。 14 人の被験者が含まれていました (7 人は大槽 SAH のみで脳室内出血 (IVH) はなく、7 人は大脳槽 aSAH および IVH あり)。 彼らのCSF(2~3cc)を毎日(0日目から14日目まで)採取し、Fe-ELISAキットで分析した。 その後、4 人の被験者 (IVH なしの aSAH を持つ 2 人、および SAH と IVH を持つ 2 人) は、14 日間、経口で 1000 mg のデフェリプロンで 2 回治療されました。 IVH のない aSAH 患者の平均 Ft レベルは 900 ng/ml であったのに対し、デフェリプロンを投与された患者では 420 ng/ml でした。 SAH および IVH 患者の平均 Ft レベルは、デフェリプロン群の 690 ng/ml と比較して 1500 ng/ml でした。 この小規模なパイロット研究は、1) aSAH がヒトの CSF-Ft を増加させ、この効果はデフェリプロンで大幅に減少させることができること、および 2) IVH に関連する aSAH が CSF-Ft をさらに増加させ、これも大幅に減少させるという概念実証を提供しました。デフェリプロンによる。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前:David Hasan, MD
- 電話番号:919-681-2512
- メール:david.hasan@duke.edu
研究連絡先のバックアップ
- 名前:Beth Perry, RN
- 電話番号:919-681-2695
- メール:beth.perry@duke.edu
研究場所
-
-
Iowa
-
Iowa City、Iowa、アメリカ、52242
- 積極的、募集していない
- Univesity of Iowa Hospital and Clinics
-
-
North Carolina
-
Durham、North Carolina、アメリカ、27710
- 募集
- Duke University Health System
-
コンタクト:
- David Hasan, MD
- 電話番号:919-681-2512
- メール:david.hasan@duke.edu
-
主任研究者:
- David Hasan, MD
-
コンタクト:
- Beth Perry, RN
- 電話番号:919-681-2695
- メール:beth.perry@duke.edu
-
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 18歳以上75歳以下。
- 過去の修正ランキン スケール スコア (mRS) 0 ~ 1 (くも膜下出血発症前)。
- -脳動脈瘤の破裂に起因する自然発生的なSAHのため、世界脳神経外科学会SAHスケール(WFNS)グレード4以下。 初期の WFNS グレードは、入院時または登録時に、できれば蘇生および水頭症の間隔治療 (すなわち、脳室内カテーテルの留置) によって患者の精神状態が最適化された後、または患者の移動中に一般的に使用される鎮静薬の逆転/消耗によって決定される場合があります。輸送または処置に関連する麻酔。
- 主にテント上腔での動脈瘤性くも膜下出血 (aSAH) によるフィッシャー グレード 1 ~ 4 の変更を示す入院頭部 CT。 修正されたフィッシャーCT評価尺度は次のとおりです。グレード1(脳室内出血のない最小またはびまん性のSAH)。グレード 2 (心室内出血を伴う最小または薄い SAH)、グレード 3 (心室内出血を伴わない厚い大槽血栓)、グレード 4 (心室内出血を伴う厚い大脳槽血栓)。
- SAH の位置とパターンは、硬膜内前方循環動脈瘤または主にテント上出血の拡張を伴う脳底尖/後方循環動脈瘤のいずれかによって引き起こされるテント上空間に SAH の大部分がなければなりません。 動脈瘤の血管造影位置は、通常コイル塞栓術中に得られるカテーテルデジタルサブトラクション血管造影法によって確認されます。
- aSAHの症状(発作)の発症は、治療施設での提示の24時間前に発生しました。
- 動脈瘤固定手順の開始は、発作から 48 時間未満、治療施設への入院から 12 時間以内に行われました。
- 出血の原因である、または出血の原因である可能性があると疑われるすべての動脈瘤は、登録前に次の方法で固定する必要があります。首)。
- -患者をスクリーニングし、入院時に頭部CTおよびCT灌流を取得し、動脈瘤コイリング手順後の麻酔から回復した後、患者はWFNS SAHグレード4以下のままでなければなりません。片麻痺/片麻痺、片麻痺/片麻痺、または受容性、表現性または全体的な失語。 他に新しい所見のない新しい軽度の脳神経欠損は許容されます。 動脈瘤のコイリング手順の前に国立衛生研究所のストローク スケール (NIHSS) スコアが取得された場合、コイリング後 (登録前) の NIHSS スコアが 4 ポイント以上増加してはならず、グラスゴー昏睡スコアが 4 ポイント以上減少してはなりません。 2点以下。 臨床医は、コイリング手順により重大な神経学的低下が発生したかどうかについて、最善の臨床的判断を下す必要があります。
- 虚血性変化の評価のために MRI を取得する能力。
- 被験者の法定代理人(LAR)は、書面によるインフォームドコンセントを提供しています。
除外基準:
- アンギオ陰性SAH。
- 初期の血管痙攣のリスクが高いため、入院に関連する出血性発作の数日前に出血イベントが発生する可能性があります。
- CT陰性の以前のセンチネル頭痛、または患者が医師の診察を受けなかった以前のセンチネル頭痛は、患者を除外するものではありません。
- -登録前の同じ入院時の破裂した動脈瘤または破裂していない動脈瘤の外科的クリッピング。
- 動脈瘤の破裂または動脈瘤によって引き起こされない SAH は、カテーテル デジタル サブトラクション アンギオグラフィー (DSA) によって、外傷性、真菌性、水疱性または紡錘状のタイプであると特定されます。
- 頭蓋内ステント留置または非コイル式動脈瘤内デバイス(つまり、Neuroform、Enterprise、LVIS、LVIS Jr、Barrel Stent、Pulse Rider、WEB、LUNA、Medina、または同様のデバイスを使用したステント補助コイリング)。破裂した動脈瘤を治療するために移植され、および/または抗血小板療法が必要です。
- 被験者には未治療の動脈瘤が残っており、観察された出血パターンに基づいて aSAH の別の原因と合理的に考えられる可能性があります。 コイリング塞栓術によるこれらの動脈瘤の適切な治療は、動脈瘤がもはや排除を引き起こさない結果となる。 追加の動脈瘤に隣接して見られる血液の欠乏に基づいて関連する動脈瘤が破裂しなかったことを決定するために、場合によっては MRI が使用されることがあります。
- -敗血症の診断(全身性炎症反応症候群[SIRS]基準に加えて、既知または疑わしい感染の存在)または登録前に現在記録されているアクティブな細菌またはウイルス感染(例:重大な上気道感染症(URI)、市中肺炎)。 軽度の合併症のない市中尿路感染症 (UTI) は除外されませんが、迅速に治療する必要があります。
- 15ミリリットルを超える新しい実質出血または新しい梗塞、またはベースラインの入院頭部CTと比較した場合、ポストコイリング登録前の頭部CTで見られるような質量効果の有意な増加。 造影染色に関連する CT スキャンでの新しい過密度は除外されません。
- -被験者は、登録前にSAH誘発性の心臓スタニングを発症し、駆出率が30%未満であるか、血圧維持のために静脈内投薬が必要でした。
- -登録前に特定された同時の重大な頭蓋内病変には、もやもや病、高度の疑いまたは記録されたCNS血管炎、重度の線維筋異形成、動静脈奇形、動静脈瘻、重大な子宮頸部または頭蓋内のアテローム性動脈硬化性狭窄症(70%以上)が含まれますが、これらに限定されません、または悪性脳腫瘍。
- -既知の発作またはてんかん障害(このaSAH診断の前に診断された)抗てんかん薬が患者によって以前に服用されたか、患者によって服用されることが推奨されました。 治り、もはや治療を必要としない小児期の発作は、この除外基準の一部ではありません。
- -研究結果を混乱させる可能性のある深刻な併存疾患には、多発性硬化症、認知症、重度の大うつ病、2年以内に死亡する可能性が高い癌、多臓器不全、または何らかの程度の認知障害を引き起こす可能性のあるその他の状態が含まれますが、これらに限定されません。減損。
- コルチコステロイドの慢性使用を含む免疫抑制療法。
- -以前の破裂した脳動脈瘤の遠隔歴。
- -30日以内の消化管出血または主要な全身出血の病歴、ヘモグロビンが8 g / dL未満、国際正規化比が1.5以上、重度の肝障害、クレアチニンが2.0 mg / dLを超える、または推定糸球体濾過率が60ml/分
- -過去30日以内の大手術(大腿、大動脈、または頸動脈の切開手術を含む)。
- 現在妊娠中。
- MRIの禁忌。
- EVDを必要とする水頭症はありません。
- -デフェリプロンまたは製剤中の賦形剤に対する既知の過敏症。
- 動脈瘤の血管内治療に補助的な抗血小板治療が必要な場合。
- -制御不能な高血圧(> 180収縮期および/または> 110拡張期)登録前に修正できない。
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:処理
- 割り当て:ランダム化
- 介入モデル:並列代入
- マスキング:ダブル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的:デフェリプロン
これがドラッグアーム(デフェリプロン)です。
患者は経口デフェリプロンを受け取ります
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デフェリプロン 1000 mg (経口) BID (15 mg/Kg)
他の名前:
神経認知評価、スコアが低いほど認知レベルが低いことを示す
他の名前:
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プラセボコンパレーター:コントロール
このグループはプラセボ(砂糖の丸薬)のみを受け取ります
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神経認知評価、スコアが低いほど認知レベルが低いことを示す
他の名前:
患者はプラセボを経口投与されます
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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脳脊髄液中のフェリチン値
時間枠:入学から10日目
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脳脊髄液中のフェリチン濃度
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入学から10日目
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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機能的転帰を評価する
時間枠:入学から6ヶ月と12ヶ月
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Montreal Cognitive Assessment (MoCA) スコアで測定
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入学から6ヶ月と12ヶ月
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海馬の大きさの変化
時間枠:入院時、生後6か月、12か月
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海馬の大きさは、年齢、性別、教育レベルに一致する過去の対照被験者と一致し、高解像度 MRI を使用して測定されます。
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入院時、生後6か月、12か月
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扁桃体測定サイズの変化
時間枠:入院時、生後6か月、12か月
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扁桃体のサイズは、年齢、性別、教育レベルに一致する過去の対照被験者と一致し、高解像度 MRI を使用して測定されます。
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入院時、生後6か月、12か月
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脳内鉄沈着量の変化
時間枠:入院時、生後6か月、12か月
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定量的磁化率マッピング (QSM) 磁気共鳴画像法 (MRI) を使用して計算
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入院時、生後6か月、12か月
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臨床的血管痙攣の徴候
時間枠:入院中、最長4週間
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入院中に評価
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入院中、最長4週間
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遅発性脳虚血の適応
時間枠:入院中、最長4週間
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入院中に評価
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入院中、最長4週間
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閉鎖を必要とする水頭症の発生率
時間枠:入院中、最長4週間
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入院中に評価
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入院中、最長4週間
|
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Change in Modified Rankin Scale (mRS) score
時間枠:At 6 weeks, and 6 and 12 months
|
Documented at 6 weeks and 6 and 12 months
|
At 6 weeks, and 6 and 12 months
|
協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者:David Hasan, MD、Duke University
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- PRO00110138
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
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米国FDA規制機器製品の研究
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
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