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Ferritina y carga de hierro en SAH sIRB

19 de abril de 2024 actualizado por: Duke University

Un ensayo clínico exploratorio de fase 1/2a para evaluar la seguridad de la deferiprona oral (14 días), incluido su efecto sobre la disminución del contenido de hierro en sujetos con hemorragia subaracnoidea aneurismática (aSAH) sIRB

Los aneurismas cerebrales rotos conducen a una hemorragia subaracnoidea (HSA), que tiene una alta tasa de morbilidad y mortalidad, cuya gravedad es predicha por el "grado de Hunt-Hess" (HHG).

La SAH conduce a la acumulación de hierro (Fe) y hemoglobina (Hb) en el cerebro, lo que es tóxico para las neuronas. La ferritina (hierro reportado en el brian) y la sobrecarga de hierro conducen a la atrofia cerebral, específicamente en el lóbulo temporal mesial (hipocampo, lo que afecta la cognición de los pacientes. Se estima que el 50% de los sobrevivientes tienen déficits cognitivos.

La mayoría de los sobrevivientes de SAH no pudieron regresar al trabajo. La terapia de quelación de hierro ha ganado terreno recientemente como una intervención terapéutica en la hemorragia intraparenquimatosa y en la HSA. Sin embargo, no ha habido ningún estudio que evalúe la deposición de hierro en el cerebro y el nivel de ferritina en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con HSA. Los investigadores proponen realizar un ensayo aleatorizado con deferiprona (agente quelante oral, "De") + atención estándar versus atención estándar en pacientes con HSA para:

  1. evaluar el nivel de ferritina (Ft) en LCR (LCR extraído del tubo de ventriculostomía),
  2. evaluar los resultados funcionales medidos por la puntuación de Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA), una puntuación utilizada para evaluar el nivel de demencia, principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer.
  3. cuantificar la deposición total de hierro en el cerebro en función de la resonancia magnética

Descripción general del estudio

Descripción detallada

I) SIGNIFICADO

1) Importancia e incidencia y carga de la enfermedad El aneurisma intracraneal es una enfermedad prevalente estimada en alrededor del 2-5% de la población. La ruptura del aneurisma conduce a una hemorragia subaracnoidea por aneurisma, que tiene un tremendo impacto en la salud del paciente y una alta tasa de mortalidad (~60%), con una gran proporción de sobrevivientes que se vuelven funcionalmente dependientes. Representa el 27 % de todos los años de vida relacionados con el accidente cerebrovascular perdidos antes de los 65 años, y tiene una predilección por una edad relativamente más joven. Los sobrevivientes tienen déficits cognitivos a largo plazo y deterioro de la memoria en sus años productivos con responsabilidades importantes con respecto al trabajo y la familia. A pesar de eso, solo un tercio tiene déficits neurológicos. La mayoría de los sobrevivientes no pudieron volver a trabajar. Los resultados funcionales deficientes están relacionados con la toxicidad por hierro y hemo con la consiguiente isquemia cerebral retardada, lesión cerebral temprana, hidrocefalia y edema cerebral. A día de hoy, no ha habido ninguna intervención que mejore los resultados neurocognitivos en estos pacientes. Los investigadores postulan que la terapia de quelación de hierro puede disminuir la cantidad de depósito de hierro (Fe) en el cerebro, reducir la ferritina (Ft) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de los pacientes y mejorar potencialmente el resultado funcional.

Nuestro grupo fue el primero en el mundo en detectar y cuantificar la concentración de Fe en la interfaz de la pared de los aneurismas cerebrales y el tejido cerebral utilizando la secuencia QSM-MRI. Esta técnica nos permitió detectar microhemorragias asociadas a cefalea centinela en sujetos con AI y TC craneal sin contraste negativo y punción lumbar negativa. En esta propuesta, los investigadores también utilizarán una secuencia de resonancia magnética de alta resolución para evaluar la diferencia en los volúmenes de la amígdala y el hipocampo y correlacionarlos con la ferritina del LCR.

Esto hará que nuestra propuesta sea el primer ensayo aleatorizado doble ciego con placebo vs. deferiprona de go/no-go que intenta establecer Ft (un indicador del Fe total en el cerebro y el LCR) como un biomarcador de deterioro neurocognitivo específicamente en sujetos con hemorragia subaracnoidea y probar el efecto de la deferiprona en la disminución de los niveles de Ft y, por lo tanto, mejorar el deterioro neurocognitivo asociado con esta enfermedad. Si se valida nuestra hipótesis, esto sentaría las bases para un ensayo clínico de fase 3 y probaría nuestra hipótesis en una cohorte más grande de sujetos.

III) DATOS PRELIMINARES (obtenidos con la colaboración de nuestros colegas en Europa):

Para proporcionar una prueba de concepto del efecto de la deferiprona en los niveles de Ft en el LCR de sujetos con hemorragia subaracnoidea aneurismática (aSAH), los investigadores realizaron un estudio piloto para analizar la concentración de Ft en el LCR de sujetos con aSAH y Hunt y Hess grado 1-3. Se incluyeron 14 sujetos (7 con solo HSA cisternal pero sin hemorragia intraventricular (HIV) y 7 sujetos con HSA cisternal e Hiv). Su LCR (2-3 cc) se extrajo diariamente (del día 0 al día 14) y se analizó con el kit Fe-ELISA. Luego, 4 sujetos (2 con aSAH sin IVH y 2 con SAH e IVH) fueron tratados con 1000 mg de deferiprona dos veces por vía oral durante 14 días. El nivel medio de Ft en sujetos con aSAH sin Hiv fue de 900 ng/ml frente a 420 ng/ml para los que recibieron deferiprona. El nivel medio de Ft de los pacientes con HSA e Hiv fue de 1500 ng/ml en comparación con 690 ng/ml en el grupo de deferiprona. Este pequeño estudio piloto proporcionó una prueba de concepto de que 1) aSAH aumenta el LCR-Ft en humanos, y este efecto se puede reducir significativamente con deferiprona, y 2) aSAH asociado con IVH aumenta además el LCR-Ft, que también se reduce significativamente por deferiprona.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

46

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

  • Nombre: David Hasan, MD
  • Número de teléfono: 919-681-2512
  • Correo electrónico: david.hasan@duke.edu

Copia de seguridad de contactos de estudio

  • Nombre: Beth Perry, RN
  • Número de teléfono: 919-681-2695
  • Correo electrónico: beth.perry@duke.edu

Ubicaciones de estudio

    • Iowa
      • Iowa City, Iowa, Estados Unidos, 52242
        • Univesity of Iowa Hospital and Clinics
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
        • Duke University Health System

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

16 años a 73 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Edad mayor o igual a 18 años y menor o igual a 75 años.
  2. Puntuación histórica de la escala de Rankin modificada (mRS) 0-1 (inicio de hemorragia presubaracnoidea).
  3. Escala de SAH de la Federación Mundial de Sociedades de Neurocirugía (WFNS) menor o igual a 4, debido a una SAH espontánea atribuida a la ruptura de un aneurisma cerebral. El grado inicial de WFNS puede determinarse en el momento de la admisión o la inscripción, preferiblemente después de que el estado mental del paciente se haya optimizado mediante la reanimación y el tratamiento a intervalos de la hidrocefalia (es decir, la colocación de un catéter intraventricular) o la reversión/desvanecimiento de los medicamentos sedantes utilizados comúnmente durante los traslados y traslados de pacientes. anestesia relacionada con el transporte o el procedimiento.
  4. Tomografía computarizada de la cabeza de admisión que muestra grado 1-4 de Fisher modificado debido a hemorragia subaracnoidea aneurismática (aSAH) principalmente en el espacio supratentorial. La escala de calificación de TC de Fisher modificada es: Grado 1 (HSA mínima o difusa sin hemorragia intraventricular); Grado 2 (HSA mínima o delgada con hemorragia intraventricular), Grado 3 (coágulo cisternal grueso sin hemorragia intraventricular), Grado 4 (coágulo cisternal grueso con hemorragia intraventricular).
  5. La ubicación y el patrón de la SAH deben tener la mayor parte de la SAH en el espacio supratentorial causado por un aneurisma intradural de la circulación anterior o un aneurisma del vértice basilar/circulación posterior con extensión de hemorragia principalmente supratentorial. La ubicación angiográfica del aneurisma se confirmará mediante angiografía por sustracción digital con catéter, que generalmente se obtiene durante el procedimiento de embolización con espiral.
  6. El inicio de los síntomas de aSAH (ictus) ocurrió < 24 horas antes de la presentación en el centro de tratamiento.
  7. El inicio del procedimiento de aseguramiento del aneurisma ocurrió < 48 horas desde el ictus y menos de 12 horas desde la admisión al centro de tratamiento.
  8. Todos los aneurismas sospechosos de ser responsables de la hemorragia o potencialmente responsables de la hemorragia deben asegurarse de la siguiente manera antes de la inscripción: Embolización endovascular con espiral con una puntuación de Raymond-Roy posterior a la embolización de 1 (completa) o 2 (residual) Cuello).
  9. Capacidad para evaluar al paciente y obtener una TC de la cabeza y una perfusión de TC al ingreso y seguimiento después de recuperarse de la anestesia después del procedimiento de enrollado del aneurisma, el paciente debe permanecer en un grado WFNS SAH menor o igual a 4 sin evidencia de un nuevo déficit neurológico focal significativo que incluya monoparesia/monoplejia, hemiparesia/hemiplejia, o afasia receptiva, expresiva o global. Se permite un nuevo defecto menor del nervio craneal sin ningún otro hallazgo nuevo. Si se obtuvo una puntuación de la escala de accidente cerebrovascular del Instituto Nacional de Salud (NIHSS, por sus siglas en inglés) antes del procedimiento de enrollado del aneurisma, la puntuación NIHSS posterior al enrollado (antes de la inscripción) no debe haber aumentado en 4 puntos o más y la puntuación de coma de Glasgow no debe haber disminuido en 2 puntos o menos. El médico debe utilizar su mejor criterio clínico para determinar si se ha producido un deterioro neurológico significativo debido al procedimiento de bobinado.
  10. Capacidad para obtener resonancia magnética para evaluación de cambios isquémicos.
  11. El representante legalmente autorizado (LAR) del sujeto ha proporcionado su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

  1. HAS angionegativa.
  2. Un evento de hemorragia probable dentro de varios días antes del ictus hemorrágico relacionado con el ingreso debido al mayor riesgo de vasoespasmo temprano.
  3. Cefalea centinela previa con TC negativa o cefalea centinela previa en la que el paciente no buscó atención médica no excluye al paciente.
  4. Corte quirúrgico del aneurisma roto o cualquier aneurisma no roto en la misma admisión antes de la inscripción.
  5. La HSA no causada por la ruptura del aneurisma o el aneurisma se identifica como traumática, micótica, ampollosa o de tipo fusiforme mediante angiografía por sustracción digital (DSA) con catéter.
  6. Cualquier colocación de stent intracraneal o dispositivo intraaneurismático sin espiral (es decir, enrollamiento asistido por stent con Neuroform, Enterprise, LVIS, LVIS Jr, Barrel Stent, Pulse Rider, WEB, LUNA, Medina o un dispositivo similar) donde el dispositivo de stent está implantado para tratar el aneurisma roto y/o se necesita terapia antiplaquetaria.
  7. El sujeto tiene aneurisma(s) restante(s) que no se tratan y podrían considerarse razonablemente como una posible causa alternativa de aSAH según el patrón de sangrado observado. El tratamiento adecuado de estos aneurismas mediante embolización con espirales daría como resultado que los aneurismas ya no causaran una exclusión. La resonancia magnética se puede usar en algunas situaciones para determinar que los aneurismas asociados no se rompieron debido a la falta de sangre que se observa junto a los aneurismas adicionales.
  8. Diagnóstico de sepsis (criterios del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica [SIRS] más la presencia de infección conocida o sospechada) o infección bacteriana o viral activa documentada actual antes de la inscripción (Ejemplo: infección significativa de las vías respiratorias superiores [URI], neumonía adquirida en la comunidad). Una infección del tracto urinario (ITU) adquirida en la comunidad menor no complicada no sería una exclusión, pero debe tratarse con prontitud.
  9. Hemorragia parenquimatosa nueva o infarto nuevo mayor de 15 mililitros en volumen, o aumento significativo del efecto de masa como se observa en la TC craneal previa al ingreso con bobinado posterior en comparación con la TC craneal inicial de admisión. La hiperdensidad nueva en la tomografía computarizada relacionada con la tinción de contraste no es una exclusión.
  10. El sujeto desarrolló aturdimiento cardíaco inducido por SAH antes de la inscripción, con una fracción de eyección < 30 % o que requirió medicamentos intravenosos para mantener la presión arterial.
  11. Patología intracraneal significativa concurrente identificada antes de la inscripción, que incluye, entre otros, enfermedad de Moyamoya, vasculitis del SNC documentada o de alta sospecha, displasia fibromuscular grave, malformación arteriovenosa, fístula arteriovenosa, enfermedad estenótica aterosclerótica intracraneal o cervical significativa (mayor o igual al 70 %) , o tumor cerebral maligno.
  12. Trastorno conocido de convulsiones o epilepsia (diagnosticado antes de este diagnóstico de aSAH) en el que el paciente tomó previamente medicación antiepiléptica o se le recomendó que la tomara. Las convulsiones infantiles que se han resuelto y ya no requieren tratamiento no forman parte de este criterio de exclusión.
  13. Comorbilidades graves que podrían confundir los resultados del estudio, incluidas, entre otras: esclerosis múltiple, demencia, depresión mayor grave, cáncer que probablemente cause la muerte en 2 años, insuficiencia orgánica multisistémica o cualquier otra afección que pueda causar algún grado de deterioro cognitivo. discapacidad.
  14. Terapia de inmunosupresión, incluido el uso crónico de corticosteroides.
  15. Antecedentes remotos de rotura previa de aneurisma cerebral.
  16. Antecedentes de hemorragia gastrointestinal o hemorragia sistémica importante en los últimos 30 días, hemoglobina inferior a 8 g/dL, índice internacional normalizado superior o igual a 1,5, insuficiencia hepática grave, creatinina superior a 2,0 mg/dL o tasa de filtración glomerular estimada inferior a 60 ml/min.
  17. Cirugía mayor (incluida la cirugía abierta femoral, aórtica o carotídea) en los 30 días anteriores.
  18. Actualmente embarazada.
  19. Contraindicación para resonancia magnética.
  20. Sin hidrocefalia que requiera EVD.
  21. Hipersensibilidad conocida a la deferiprona o a alguno de los excipientes de la formulación.
  22. Si el tratamiento endovascular de su aneurisma requiere un tratamiento antiplaquetario adyuvante.
  23. Hipertensión incontrolable (>180 sistólica y/o >110 diastólica) que no se puede corregir antes de la inscripción.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Doble

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Deferiprona
Este es el brazo farmacológico (deferiprona). Los pacientes recibirán deferiprona oral
1000 mg de deferiprona (oral) BID (15 mg/Kg)
Otros nombres:
  • Ferritina
Evaluación neurocognitiva, una puntuación más baja indica un nivel cognitivo más bajo
Otros nombres:
  • Moca
Comparador de placebos: Control
este grupo solo recibirá el placebo (píldora de azúcar)
Evaluación neurocognitiva, una puntuación más baja indica un nivel cognitivo más bajo
Otros nombres:
  • Moca
los pacientes recibirán placebo por vía oral

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Niveles de ferritina en líquido cefalorraquídeo
Periodo de tiempo: Día 10 desde la inscripción
Concentración de ferritina en el líquido cefalorraquídeo
Día 10 desde la inscripción

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Evaluar los resultados funcionales
Periodo de tiempo: 6 y 12 meses desde la inscripción
Medido por la puntuación de la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA)
6 y 12 meses desde la inscripción
Cambio en el tamaño del hipocampo
Periodo de tiempo: Al ingreso y a los 6 y 12 meses
El tamaño del hipocampo se comparará con los sujetos de control históricos emparejados con la edad, el género y el nivel de educación y se medirá mediante resonancia magnética de alta resolución.
Al ingreso y a los 6 y 12 meses
Cambio en el tamaño medido de la amígdala
Periodo de tiempo: Al ingreso y a los 6 y 12 meses
El tamaño de la amígdala se comparará con los sujetos de control históricos emparejados con la edad, el sexo y el nivel de educación y se medirá mediante resonancia magnética de alta resolución.
Al ingreso y a los 6 y 12 meses
Cambio en la cantidad de depósito de hierro en el cerebro
Periodo de tiempo: Al ingreso y a los 6 y 12 meses
Calculado usando mapeo de susceptibilidad cuantitativa (QSM) Imagen de resonancia magnética (MRI)
Al ingreso y a los 6 y 12 meses
Indicaciones de vasoespasmo clínico
Periodo de tiempo: Durante la hospitalización, hasta 4 semanas
Evaluado durante la hospitalización
Durante la hospitalización, hasta 4 semanas
Indicaciones de isquemia cerebral retardada
Periodo de tiempo: Durante la hospitalización, hasta 4 semanas
Evaluado durante la hospitalización
Durante la hospitalización, hasta 4 semanas
Incidencia de hidrocefalia que requiere colocación cerrada
Periodo de tiempo: Durante la hospitalización, hasta 4 semanas
Evaluado durante la hospitalización
Durante la hospitalización, hasta 4 semanas
Cambio en la puntuación de la escala de Rankin modificada (mRS)
Periodo de tiempo: A las 6 semanas y a los 6 y 12 meses
Documentado a las 6 semanas y a los 6 y 12 meses
A las 6 semanas y a los 6 y 12 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Investigadores

  • Investigador principal: David Hasan, MD, Duke University

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

1 de octubre de 2020

Finalización primaria (Actual)

21 de diciembre de 2023

Finalización del estudio (Estimado)

12 de diciembre de 2024

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

24 de noviembre de 2018

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

26 de noviembre de 2018

Publicado por primera vez (Actual)

27 de noviembre de 2018

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

23 de abril de 2024

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

19 de abril de 2024

Última verificación

1 de abril de 2024

Más información

Términos relacionados con este estudio

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Ensayos clínicos sobre Pastilla de deferiprona

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