N-乙酰-L-亮氨酸治疗共济失调-毛细血管扩张症 (A-T)
N-乙酰-L-亮氨酸对共济失调-毛细血管扩张症 (A-T) 的影响：一项多国、多中心、开放标签、评估者盲化的 II 期研究
这是一项跨国、多中心、开放标签、评估者设盲的前瞻性 II 期研究，将评估 N-乙酰-L-亮氨酸 (IB1001) 治疗共济失调-毛细血管扩张症 (A-T) 的安全性和有效性。
本研究分为两个阶段：家长研究和扩展阶段。
家长研究评估了 N-乙酰-L-亮氨酸 (IB1001) 对症治疗 A-T 的安全性和有效性。
扩展阶段评估 IB1001对 A-T 的神经保护、疾病缓解治疗的长期安全性和有效性。
研究概览
详细说明
该研究的主要目的是评估 N-乙酰-L-亮氨酸 (IB1001) 在治疗 A-T 方面的安全性和有效性，研究针对患者定义的终点改善症状、功能和生活质量的有效性与 A-T。
将在三个研究阶段对患者进行评估：基线期、6 周治疗期和 6 周治疗后清除期。 如果在初次筛查访问之前的 6 周内，患者接受了资格标准中定义的任何禁用药物（无论之前的治疗持续时间如何），则需要在第一次筛查之前进行 6 周的洗脱研究基线评估。
在这项研究期间，所有患者都将接受研究药物。
对于每位患者，研究持续大约 3.5 - 4 个月，期间对研究地点进行 6 次研究访问。
该扩展阶段允许已完成母体研究的患者根据首席研究员 (PI) 的判断，继续使用 N-乙酰-L-亮氨酸 (IB1001) 进行治疗。 患者将接受 IB1001 治疗两个为期一年的治疗期，中间间隔 6 周。 所有患者将在治疗期间接受研究药物。 对于每位患者，扩展阶段持续约 25.5 个月，期间有 6 次访问研究地点。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准
满足以下所有条件的个人有资格参与研究：
- 由患者和/或其法定代表/父母签署的书面知情同意书
- 在签署知情同意书时确诊为 A-T 的年龄≥6 岁的男性或女性。
有生育能力的女性，定义为能够怀孕的绝经前女性，如果她们性生活不活跃（第一次给药前 14 天禁欲，持续到最后一次给药后 28 天）或使用以下方法之一，则将包括在内高效避孕药（即 结果是
- 宫内节育器 (IUD)；
- 伴侣的绝育手术（至少 6 个月的输精管结扎术）；
- 与抑制排卵相关的联合（含雌激素或孕激素）激素避孕药（口服、阴道内或经皮）；
- 与排卵抑制相关的仅含孕激素的激素避孕药（口服、注射或植入）；
- 宫内激素释放系统 (IUS)；
- 双侧输卵管阻塞。
无生育能力的女性必须在首次接种前至少 6 个月接受过以下绝育程序之一：
- 宫腔镜绝育；
- 双侧输卵管结扎术或双侧输卵管切除术；
- 子宫切除术；
- 双侧卵巢切除术；
要么
绝经后闭经至少 1 年，且卵泡刺激素 (FSH) 血清水平与绝经后状态一致。 绝经后妇女的 FSH 分析将在筛查时进行。 FSH 水平应在中央实验室确定的绝经后范围内。
- 未切除输精管的男性患者同意在研究期间使用含杀精子剂的避孕套或在研究药物最后一剂后 90 天停止性交，并且女性伴侣同意遵守纳入标准 3 或 4。在研究开始前 6 个月或更长时间进行了输精管结扎术，要求他们在性交时使用避孕套。 在研究开始前不到 6 个月接受过输精管切除术的男性必须遵守与未接受输精管切除术的男性相同的限制。
- 如果是男性，患者同意从第一次给药到给药后 90 天不捐献精子。
患者必须属于：
a) SARA 得分为 5 ≤ X ≤ 33 分（满分 40 分）并且 i. 在 SARA 量表的步态子测试的 2-7 范围内（超出 0-8 范围）或 ii。 能够在 20 ≤ X ≤150 秒内用惯用手 (9HPT-D)（SCAFI 子测试）执行 9 孔钉测试。
- 筛选时体重≥15 公斤。
患者愿意披露他们现有的 A-T（症状）药物/疗法，包括禁用药物清单上的药物/疗法。 非违禁药物/疗法（例如 伴随言语治疗和物理治疗）是允许的，前提是：
- 研究者认为药物/疗法不会干扰研究方案/结果
- 在访问 1（基线 1）之前，患者已经接受了至少 6 周的稳定剂量/持续时间和治疗类型
- 患者愿意在整个研究期间保持稳定的剂量/不改变他们的治疗。
- 了解参与研究的影响，在患者或其法定代表/父母的书面患者信息和知情同意中提供，并表明愿意遵守说明并参加所需的研究访问（对于儿童，此标准也将在父母或指定的监护人）。
排除标准
符合以下任何条件的个人没有资格参加该研究：
- 无症状患者
- 患者具有 A-T 的临床特征，但之前的 A-T 基因检测结果完全阴性。
具有以下任何一项的患者：
- 慢性腹泻；
- 不明原因的视力丧失；
- 恶性肿瘤；
- 胰岛素依赖型糖尿病。
- 已知对 N-乙酰亮氨酸（DL-、L-、D-）或衍生物过敏的历史。
- 已知对 Ora-Blend® 赋形剂（即蔗糖、山梨糖醇、纤维素、羧甲基纤维素、黄原胶、角叉菜胶、聚二甲基硅氧烷、对羟基苯甲酸甲酯和山梨酸钾）过敏史。
- 在第 1 次访视前 6 周内同时参与另一项临床研究或参与任何涉及研究药物（IMP；“研究药物”）给药的临床研究。
- 根据研究者的判断，患有身体或精神疾病的患者可能会使患者处于危险之中，可能会混淆研究结果，或者可能会干扰患者参与临床研究。
已知在血液学、凝血、临床化学或尿液分析方面具有临床意义（由研究者自行决定）的实验室，包括但不限于：
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) > 5 倍正常值上限 (ULN)；
- 总胆红素 >1.5x ULN，除非存在吉尔伯特综合征，在这种情况下总胆红素 >2x ULN。
- 已知或持续使用、滥用或依赖药物、药物或酒精。
- 当前或计划怀孕或正在哺乳的妇女。
- 患有严重视力或听力障碍（未通过眼镜或助听器矫正）的患者，根据研究者的判断，这些障碍会影响他们进行研究评估的能力。
- 被诊断患有关节炎或其他影响关节、肌肉、韧带和/或神经的肌肉骨骼疾病的患者，这些疾病本身会影响患者的活动能力，并且根据研究者的判断，会干扰他们进行研究评估的能力。
患者不愿意和/或不能在第 1 次就诊（基线 1）之前接受以下任何违禁药物的 6 周清除期，并且在第 6 次就诊期间仍未服用违禁药物。
- 氨基吡啶类（包括缓释形式）；
- N-乙酰-DL-亮氨酸（例如 坦格尼尔®);
- N-乙酰-L-亮氨酸（如果未作为 IMP 提供则禁用）；
- 利鲁唑;
- 加巴喷丁；
- 伐尼克兰；
- 氯唑沙宗；
- 柳氮磺胺吡啶；
- 瑞舒伐他汀。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：IB1001治疗
口服 IB1001 治疗 6 周。 ≥13 岁的患者将接受 4 克/天的每日总剂量（每天 3 次给药）。 6-12 岁的患者将接受按体重分级的剂量：
6 周治疗期结束后，患者将进入 6 周治疗后清除期。 |
IB1001（N-乙酰基-L-亮氨酸）是一种口服的修饰氨基酸酯。
其他名称：
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无干预：后处理冲洗
6 周治疗期结束后，患者将进入 6 周治疗后清除期。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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临床严重程度变化印象（CI-CS）[Fields 等人，2021]
大体时间：CI-CS 比较基线（第1天）使用 IB1001 与 6周治疗结束时使用 IB1001（大约第42天）减去 CI-CS 比较 6周治疗结束时使用 IB1001（大约第42天）与 6周治疗后洗脱期结束时
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临床严重程度变化印象评估将指导盲态评估员考虑：与第一段视频相比，在第二段视频中观察到的6周内，受试者在优势手9孔插板试验（9HPT-D）或8米步行测试（8MWT）中表现的严重程度发生了何种变化（改善或恶化）？ 临床严重程度变化印象采用7点李克特量表评估（+3=显著改善至-3=显著恶化）。 计算每个阶段的变化值，即IB1001治疗期间（比较治疗结束时（访视4）与基线时（访视2））以及治疗后洗脱期（比较洗脱期结束时（访视6）与治疗结束时（访视4））。 随后，将治疗后洗脱期获得的平均变化值从IB1001治疗期间获得的平均变化值中减去，正值表示治疗期间相较于治疗后洗脱期有所改善。 |
CI-CS 比较基线（第1天）使用 IB1001 与 6周治疗结束时使用 IB1001（大约第42天）减去 CI-CS 比较 6周治疗结束时使用 IB1001（大约第42天）与 6周治疗后洗脱期结束时
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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关键次要终点：基于平均CI-S的严重程度变化
大体时间：(CI-S比较基线期[访视1和2的平均值]和治疗结束期[访视3和4的平均值]) 减去 (CI-S在治疗结束期[访视3和4的平均值]和洗脱期结束[访视5和6的平均值]之间的变化)
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严重程度变化评估将指导盲态评估者在每次访视时考虑患者的严重程度。 临床严重程度印象（CI-S）评估范围从+3="完全正常，无任何疾病"到-3="属于病情最严重的患者"。 为每个阶段计算变化值，即IB1001治疗期（基线期[访视1和访视2的平均值]与治疗期末[访视3和访视4的平均值]之间的变化）和治疗后洗脱期（治疗期末[访视3和访视4的平均值]与洗脱期末[访视5和访视6的平均值]之间的变化）。 然后，从IB1001治疗期的平均变化中减去治疗后洗脱期的平均变化。 |
(CI-S比较基线期[访视1和2的平均值]和治疗结束期[访视3和4的平均值]) 减去 (CI-S在治疗结束期[访视3和4的平均值]和洗脱期结束[访视5和6的平均值]之间的变化)
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次要疗效终点：CI-CS 的个体组成成分
大体时间：基线至IB1001治疗结束（母研究6周治疗期）；IB1001治疗结束至6周治疗后洗脱期结束。
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临床严重程度变化印象评估将指导盲态评估员考虑：与第一段视频相比，根据第二段视频观察，在6周内，受试者在优势手九孔插板测试（9HPT-D）或8米步行测试（8MWT）中的表现严重程度发生了怎样的变化（改善或恶化）？ 临床严重程度变化印象采用7点李克特量表评估（+3=显著改善至-3=显著恶化）。 计算每个时期的改变值，即IB1001治疗期间（比较治疗结束时（访视4）与基线时（访视2））以及治疗后洗脱期（比较洗脱结束时（访视6）与治疗结束时（访视4））。 |
基线至IB1001治疗结束（母研究6周治疗期）；IB1001治疗结束至6周治疗后洗脱期结束。
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次要疗效终点：CI-CS评分按3分制重新分类
大体时间：基线至IB1001治疗结束（母研究6周治疗期）；IB1001治疗结束至治疗后6周洗脱期结束
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临床印象变化严重程度评估将指导盲法评估者考虑：与第一个视频相比，在第二个视频中观察到的6周内，受试者在优势手九孔插板测试（9HPT-D）或8米步行测试（8MWT）中的表现严重程度发生了怎样的变化（改善或恶化）？ 临床印象变化严重程度采用7点李克特量表评估（+3=显著改善至-3=显著恶化）。 CI-CS评分<0被重新分类为恶化（-1），CI-CS评分0保持为无变化（0），CI-CS评分>0被重新分类为改善（+1）。 在比较第4次访视与第2次访视以及第6次访视与第4次访视时，CI-CS评分<0被重新分类为恶化（-1），CI-CS评分0保持为无变化（0），CI-CS评分>0被重新分类为改善（+1）。 |
基线至IB1001治疗结束（母研究6周治疗期）；IB1001治疗结束至治疗后6周洗脱期结束
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次要疗效终点：非主要锚定测试的CI-CS评分
大体时间：对非主要锚点测试的CI-CS进行了评估，比较了访视4（治疗结束）与访视2（基线）以及访视6（洗脱结束）与访视4（治疗结束）的CI-CS，与主要锚点测试的处理方式相同。
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临床严重程度变化印象评估将指导盲态评估者考虑：与第一个视频相比，在第二个视频中观察到的6周内，受试者在优势手九孔钉板测试（9HPT-D）或8米步行测试（8MWT）中表现的严重程度发生了怎样的变化（改善或恶化）？ 临床严重程度变化印象采用7点李克特量表进行评估（+3=显著改善至-3=显著恶化）。 为每个阶段计算了变化值，即IB1001治疗期间（比较治疗结束时（访视4）与基线期（访视2））以及治疗后洗脱期（比较洗脱结束时（访视6）与治疗结束时（访视4））。 |
对非主要锚点测试的CI-CS进行了评估，比较了访视4（治疗结束）与访视2（基线）以及访视6（洗脱结束）与访视4（治疗结束）的CI-CS，与主要锚点测试的处理方式相同。
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次要疗效终点：共济失调评估与评分量表（SARA）评分变化[Schmitz-Hübsch 等人，2006年；Subramony，2007年]
大体时间：基线（第1天）至IB1001治疗结束（约第42天）；IB1001治疗结束（约第42天）至治疗后洗脱期结束（约第84天）
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共济失调评估与分级量表包含8个项目，涉及步态、站立、坐姿、言语、手指追踪测试、鼻指测试、快速交替运动和足跟胫骨测试。 评分范围为0-40分，分数越低代表神经功能改善，分数越高代表神经功能恶化。 计算每个阶段的改变值，即IB1001治疗期间（比较治疗结束（访视4）与基线（访视2））和治疗后洗脱期（比较洗脱结束（访视6）与治疗结束（访视4））。 |
基线（第1天）至IB1001治疗结束（约第42天）；IB1001治疗结束（约第42天）至治疗后洗脱期结束（约第84天）
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次要疗效终点：脊髓小脑性共济失调功能指数 (SCAFI) [Schmitz-Hübsch et al, 2008]
大体时间：基线（第1天）至IB1001治疗结束（约第42天）；IB1001治疗结束（约第42天）至治疗后洗脱期结束（约第84天）
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脊髓小脑共济失调功能指数（SCAFI）由8米步行测试、优势手和非优势手9孔插板测试（9HPT-D/9HPT-ND）（这3项测试为计时评估；每项测试进行两次并取平均值；8MWT、9HPT-D和9HPT-ND的数值从时间转换为速率，结果以各项测试相对于基线的复合Z分数表示）和PATA速率（计算患者在10秒内重复音节“PATA”的次数，作为言语表现指标）组成。
这3项的分数被转换为Z分数（=（个体执行相应任务两次试验的平均值 - 研究人群基线平均值）/ 研究人群基线标准差）。
Z分数为0等于基线时的群体平均值。
对于所有3项，更高的Z分数（高于平均值）表示更好的表现。
SCAFI总分计算为这3项非缺失Z分数的算术平均值。
更高的总分表示更好的表现。
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基线（第1天）至IB1001治疗结束（约第42天）；IB1001治疗结束（约第42天）至治疗后洗脱期结束（约第84天）
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次要疗效终点：欧洲五维健康量表（EQ-5D）生活质量量表
大体时间：基线（第1天）至IB1001治疗结束（约第42天）；IB1001治疗结束（约第42天）至治疗后洗脱期结束（约第84天）
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作为次要终点，基于EQ-5D视觉模拟评分（VAS）的健康相关生活质量被呈现。 EQ-5D VAS是一个0-100分的评分量表，要求患者评估其整体健康状况，其中0分表示健康状况最差，100分表示健康状况最佳。 |
基线（第1天）至IB1001治疗结束（约第42天）；IB1001治疗结束（约第42天）至治疗后洗脱期结束（约第84天）
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次要疗效终点：临床总体印象严重程度（治疗医师、护理者、患者）
大体时间：母研究的访视：访视1（第-14天），访视2（第1天），访视3（第28天），访视4（第42天），访视5（第70天），以及访视6（第84天）。
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临床总体印象严重程度评估(CGI-S)基于治疗医生、照护者或患者（如可行）的回答，评估以下问题：“考虑到您对该特定人群的总体（临床）经验，患者（或您自己）目前的病情有多严重？”
评分采用以下七点量表：1=正常，完全无病；2=临界有病；3=轻度有病；4=中度有病；5=明显有病；6=严重有病；7=患者/我有史以来最极端的有病状态。
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母研究的访视：访视1（第-14天），访视2（第1天），访视3（第28天），访视4（第42天），访视5（第70天），以及访视6（第84天）。
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次要疗效终点：临床总体印象变化（治疗医师、护理人员、患者）
大体时间：基线（第1天）至IB1001治疗结束（约第42天）；IB1001治疗结束（约第42天）至治疗后洗脱期结束（约第84天）
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研究者评估的临床总体印象变化采用7分李克特量表进行评估，范围从1='显著改善'到7='显著恶化'。每个阶段均计算了变化值，即IB1001治疗期间（比较治疗结束时（访视4）与基线时（访视2））以及治疗后洗脱期（比较洗脱期结束时（访视6）与治疗结束时（访视4））。
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基线（第1天）至IB1001治疗结束（约第42天）；IB1001治疗结束（约第42天）至治疗后洗脱期结束（约第84天）
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合作者和调查者
赞助
出版物和有用的链接
一般刊物
- Churchill GC, Strupp M, Factor C, Bremova-Ertl T, Factor M, Patterson MC, Platt FM, Galione A. Acetylation turns leucine into a drug by membrane transporter switching. Sci Rep. 2021 Aug 4;11(1):15812. doi: 10.1038/s41598-021-95255-5.
- Fields T, Patterson M, Bremova-Ertl T, Belcher G, Billington I, Churchill GC, Davis W, Evans W, Flint S, Galione A, Granzer U, Greenfield J, Karl R, Kay R, Lewi D, Mathieson T, Meyer T, Pangonis D, Platt FM, Tsang L, Verburg C, Factor M, Strupp M. A master protocol to investigate a novel therapy acetyl-L-leucine for three ultra-rare neurodegenerative diseases: Niemann-Pick type C, the GM2 gangliosidoses, and ataxia telangiectasia. Trials. 2021 Jan 22;22(1):84. doi: 10.1186/s13063-020-05009-3.
- Brueggemann A, Bicvic A, Goeldlin M, Kalla R, Kerkeni H, Mantokoudis G, Abegg M, Kolnikova M, Mohaupt M, Bremova-Ertl T. Effects of Acetyl-DL-Leucine on Ataxia and Downbeat-Nystagmus in Six Patients With Ataxia Telangiectasia. J Child Neurol. 2022 Jan;37(1):20-27. doi: 10.1177/08830738211028394. Epub 2021 Oct 7.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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IB1001的临床试验
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Medexus Pharma, Inc.完全的
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IntraBio Inc完全的
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