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N-乙酰-L-亮氨酸用于 GM2 神经节病（Tay-Sachs 和 Sandhoff 病）

2024年2月12日 更新者：IntraBio Inc

N-乙酰-L-亮氨酸对 GM2 神经节病（Tay-Sachs 和 Sandhoff 病）的影响：一项多国、多中心、开放标签、评估者盲法 II 期研究

这是一项跨国、多中心、开放标签、评估者设盲的前瞻性 II 期研究，将评估 N-乙酰-L-亮氨酸 (IB1001) 治疗 GM2 神经节苷脂沉积症（Tay-Sachs 和 Sandhoff 病）的安全性和有效性.

本研究分为两个阶段：家长研究和扩展阶段。

家长研究评估了 N-乙酰-L-亮氨酸 (IB1001) 在 GM2 神经节苷脂增多症（泰-萨克斯和桑德霍夫病）对症治疗中的安全性和有效性。

扩展阶段评估 IB1001 对 GM2 神经节苷脂病的神经保护、疾病缓解治疗的长期安全性和有效性。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

在家长研究中，将在三个研究阶段对患者进行评估：基线期、6 周治疗期和 6 周治疗后清除期。 如果在初次筛选访视前 6 周内，患者接受了资格标准中定义的任何禁用药物（无论之前的治疗持续时间如何），则需要在筛选前进行 6 周的洗脱研究磨合第一次基线评估。 所有患者将在治疗期间接受研究药物。 对于每位患者，家长研究持续大约 3.5 - 4 个月，期间有 6 次访问研究地点。

该扩展阶段允许已完成母体研究的患者根据首席研究员 (PI) 的判断，继续使用 N-乙酰-L-亮氨酸 (IB1001) 进行治疗。 患者将接受 IB1001 治疗两个为期一年的治疗期，中间间隔 6 周。 在这两个为期一年的治疗期间，所有患者都将接受研究药物。 对于每位患者，扩展阶段持续约 25.5 个月，期间有 6 次访问研究地点。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

30

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 德国
      • Gießen、德国、35389
        • University of Gießen
      • München、德国、80539
        • Ludwig Maximilian University of Munich
  • 美国
    • California
      • Los Angeles、California、美国、90095
        • University of California - Los Angeles
    • Minnesota
      • Rochester、Minnesota、美国、55905
        • Mayo Clinic
    • New York
      • New York、New York、美国、10017
        • NYU Langone School of Medicine
  • 英国
      • Manchester、英国、M13 9WL
        • Royal Manchester Children's Hospital
    • Greater Manchester
      • Salford、Greater Manchester、英国、M5 5AP
        • Salford Trust
  • 西班牙
      • Barcelona、西班牙、08907
        • Bellvitge University Hospital

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

6年 及以上 (孩子、成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

家长研究纳入标准

满足以下所有条件的个人有资格参与研究：

  1. 由患者和/或其法定代表/父母签署的书面知情同意书
  2. 在欧洲年满 6 岁或在美国年满 18 岁并确诊 GM2 神经节苷脂贮积症的男性或女性基因）在签署知情同意书时。

  3. 有生育能力的女性，定义为能够怀孕的绝经前女性，如果她们性生活不活跃（第一次给药前 14 天禁欲，持续到最后一次给药后 28 天）或使用以下方法之一，则将包括在内高效避孕药（即 结果是

    1. 宫内节育器 (IUD)；
    2. 伴侣的绝育手术（至少 6 个月的输精管结扎术）；
    3. 与抑制排卵相关的联合（含雌激素或孕激素）激素避孕药（口服、阴道内或经皮）；
    4. 与排卵抑制相关的仅含孕激素的激素避孕药（口服、注射或植入）；
    5. 宫内激素释放系统 (IUS)；
    6. 双侧输卵管阻塞。

  4. 无生育能力的女性必须在首次接种前至少 6 个月接受过以下绝育程序之一：

    1. 宫腔镜绝育；
    2. 双侧输卵管结扎术或双侧输卵管切除术；
    3. 子宫切除术；
    4. 双侧卵巢切除术；

    要么

    绝经后闭经至少 1 年，且卵泡刺激素 (FSH) 血清水平与绝经后状态一致。 绝经后妇女的 FSH 分析将在筛查时进行。 FSH 水平应在中央实验室确定的绝经后范围内。

  5. 未切除输精管的男性患者同意在研究期间使用含杀精子剂的避孕套或在研究药物最后一剂后 90 天停止性交，并且女性伴侣同意遵守纳入标准 3 或 4。在研究开始前 6 个月或更长时间进行了输精管结扎术，要求他们在性交时使用避孕套。 在研究开始前不到 6 个月接受过输精管切除术的男性必须遵守与未接受输精管切除术的男性相同的限制。
  6. 如果是男性，患者同意从第一次给药到给药后 90 天不捐献精子。

  7. 患者必须属于：

    a) SARA 得分为 5 ≤ X ≤ 33 分（满分 40 分）并且 i. 在 SARA 量表的步态子测试的 2-7 范围内（超出 0-8 范围）或 ii。 能够在 20 ≤ X ≤150 秒内用惯用手 (9HPT-D)（SCAFI 子测试）执行 9 孔钉测试。

  8. 筛选时体重≥15 公斤。

  9. 患者愿意透露他们现有的治疗 GM2 神经节苷脂病（症状）的药物/疗法，包括禁用药物清单上的药物/疗法。 非违禁药物/疗法（例如 伴随言语治疗和物理治疗）是允许的，前提是：

    1. 研究者认为药物/疗法不会干扰研究方案/结果
    2. 在访问 1（基线 1）之前，患者已经接受了至少 6 周的稳定剂量/持续时间和治疗类型
    3. 患者愿意在整个研究期间保持稳定的剂量/不改变他们的治疗。
  10. 了解参与研究的影响，在患者或其法定代表/父母的书面患者信息和知情同意中提供，并表明愿意遵守说明并参加所需的研究访问（对于儿童，此标准也将在父母或指定的监护人）。

家长研究排除标准

符合以下任何条件的个人没有资格参加该研究：

  1. 无症状患者
  2. 患者具有 Tay-Sachs 或 Sandhoff 病的临床特征，但在之前的 GM2 神经节苷脂病基因检测中结果完全阴性，原因是 HEXA 或 HEXB 基因突变导致 β-己糖胺酶缺乏症

  3. 具有以下任何一项的患者：

    1. 慢性腹泻；
    2. 不明原因的视力丧失；
    3. 恶性肿瘤；
    4. 胰岛素依赖型糖尿病。
    5. 已知对 N-乙酰亮氨酸（DL-、L-、D-）或衍生物过敏的历史。
    6. 已知对 Ora-Blend® 赋形剂（即蔗糖、山梨糖醇、纤维素、羧甲基纤维素、黄原胶、角叉菜胶、聚二甲基硅氧烷、对羟基苯甲酸甲酯和山梨酸钾）过敏史。
  4. 在第 1 次访视前 6 周内同时参与另一项临床研究或参与任何涉及研究药物（IMP；“研究药物”）给药的临床研究。
  5. 根据研究者的判断，患有身体或精神疾病的患者可能会使患者处于危险之中，可能会混淆研究结果，或者可能会干扰患者参与临床研究。

  6. 已知在血液学、凝血、临床化学或尿液分析方面具有临床意义（由研究者自行决定）的实验室，包括但不限于：

    1. 天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) > 5 倍正常值上限 (ULN)；
    2. 总胆红素 >1.5x ULN，除非存在吉尔伯特综合征，在这种情况下总胆红素 >2x ULN。
  7. 已知或持续使用、滥用或依赖药物、药物或酒精。
  8. 当前或计划怀孕或正在哺乳的妇女。
  9. 患有严重视力或听力障碍（未通过眼镜或助听器矫正）的患者，根据研究者的判断，这些障碍会影响他们进行研究评估的能力。
  10. 被诊断患有关节炎或其他影响关节、肌肉、韧带和/或神经的肌肉骨骼疾病的患者，这些疾病本身会影响患者的活动能力，并且根据研究者的判断，会干扰他们进行研究评估的能力。

  11. 患者不愿意和/或不能在第 1 次就诊（基线 1）之前接受以下任何违禁药物的 6 周清除期，并且在第 6 次就诊期间仍未服用违禁药物。

    1. 氨基吡啶类（包括缓释形式）；
    2. N-乙酰-DL-亮氨酸（例如 坦格尼尔®);
    3. N-乙酰-L-亮氨酸（如果未作为 IMP 提供则禁用）；
    4. 利鲁唑;
    5. 加巴喷丁；
    6. 伐尼克兰；
    7. 氯唑沙宗；
    8. 柳氮磺胺吡啶；
    9. 瑞舒伐他汀。

扩展阶段纳入标准

  1. 完成 IB1001-202 家长研究的第 6 次访问
  2. 首席研究员确定进一步治疗 IB1001 符合患者的最佳利益
  3. 由患者和/或其法定代表/父母/公正证人签署的参与扩展阶段的书面知情同意书
  4. 在整个扩展阶段期间，患者愿意在第 6 次就诊后继续不使用以下违禁药物：

氨基吡啶类（包括缓释形式）； b) N-乙酰基-DL-亮氨酸（例如 坦格尼尔®); c) N-乙酰-L-亮氨酸（如未作为IMP提供则禁用）； d) 利鲁唑； e) 加巴喷丁； f) 伐尼克兰； g) 氯唑沙宗； h) 柳氮磺胺吡啶； i)瑞舒伐他汀。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：单身的

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：IB1001治疗

家长研究：口服 IB1001 治疗 6 周。 扩展阶段：1 年口服 IB1001 治疗。

≥13 岁的患者将接受 4 克/天的每日总剂量（每天 3 次给药）。

6-12 岁的患者将接受按体重分级的剂量：

  • 年龄在 6-12 岁，体重在 15 至
  • 年龄在 6-12 岁，体重在 25 至
  • 体重≥35 公斤的 6-12 岁患者每天服用 4 克：早上 2 克，下午 1 克，晚上 1 克（按成人计算）
药品：IB1001
IB1001（N-乙酰基-L-亮氨酸）是一种口服的修饰氨基酸酯。
其他名称：
  • N-乙酰-L-亮氨酸
无干预：后处理冲洗
在家长研究的 6 周治疗期和扩展阶段的一年治疗期之后，患者将进入 6 周的治疗后清除期。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
严重程度变化的临床印象 (CI-CS) [Fields et al 2021]
大体时间：（CI-CS 比较 IB1001 的基线[第 1 天]与 IB1001 6 周治疗结束时[大约第 42 天]） MINUS（CI-CS 比较 IB1001 6 周治疗结束时[大约第 42 天]与结束治疗后 6 周冲洗）；

严重性评估变化的临床印象将指导盲法评估者考虑：与第一个视频相比，他们在惯用手 9 孔钉测试 (9HPT-D) 或 8 米步行测试 (9HPT-D) 中的表现严重程度如何（正如第二个视频中观察到的那样，8MWT）在 6 周内发生了变化（改善或恶化）？ 严重程度变化的临床印象按照7点李克特量表进行评估（+3=显着改善至-3=显着恶化）。

计算每个时期的变化值，即用 IB1001 治疗（比较治疗结束（访视 4）与基线（访视 2））和治疗后清除（比较清除结束（访视 6）与治疗结束（访问 4))。 然后，从用IB1001治疗期间获得的平均变化减去治疗后期间获得的平均变化，正值表明与治疗后清除期相比治疗期间的改善。
（CI-CS 比较 IB1001 的基线[第 1 天]与 IB1001 6 周治疗结束时[大约第 42 天]） MINUS（CI-CS 比较 IB1001 6 周治疗结束时[大约第 42 天]与结束治疗后 6 周冲洗）；

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
关键次要终点：CI-CS 的各个组成部分
大体时间：IB1001 治疗结束时的基线（家长研究 6 周治疗）； IB1001 治疗结束至 6 周治疗清除结束。

严重性评估变化的临床印象将指导盲法评估者考虑：与第一个视频相比，他们在惯用手 9 孔钉测试 (9HPT-D) 或 8 米步行测试 (9HPT-D) 中的表现严重程度如何（正如第二个视频中观察到的那样，8MWT）在 6 周内发生了变化（改善或恶化）？ 严重程度变化的临床印象按照7点李克特量表进行评估（+3=显着改善至-3=显着恶化）。

计算每个时期的变化值，即用 IB1001 治疗（比较治疗结束（访视 4）与基线（访视 2））和治疗后清除（比较清除结束（访视 6）与治疗结束（访问 4))。
IB1001 治疗结束时的基线（家长研究 6 周治疗）； IB1001 治疗结束至 6 周治疗清除结束。
关键次要终点：基于平均 CI-S 的严重程度变化
大体时间：（CI-S 比较基线期[访视 1 和 2 的平均值]和治疗期结束时[访视 3 和 4 的平均值]）减去（治疗期结束时的 CI-S 变化[访视 3 和 4 的平均值]和清洗期结束[访问 5 和 6 的平均值]）。

严重程度变化评估将指导盲法评估者在每次就诊时考虑患者的严重程度。

严重程度临床印象 (CI-S) 评估范围从 +3 =“正常，根本没有生病”到 -3 =“病情最严重的患者”。

计算每个时期的变化值，即 IB1001 治疗（基线期（访视 1 和访视 2 的平均值）与治疗期结束时（访视 3 和访视 4 的平均值）之间的变化）和治疗后清除（结束时之间的变化）治疗期（访视 3 和访视 4 的平均值）和清洗期结束（访视 5 和访视 6 的平均值）。 然后，从IB1001治疗期间的平均变化中减去治疗后期间的平均变化。
（CI-S 比较基线期[访视 1 和 2 的平均值]和治疗期结束时[访视 3 和 4 的平均值]）减去（治疗期结束时的 CI-S 变化[访视 3 和 4 的平均值]和清洗期结束[访问 5 和 6 的平均值]）。
关键次要终点：CI-CS 分数按 3 分制重新分类
大体时间：IB1001 治疗结束时的基线（家长研究 6 周治疗）； IB1001 治疗结束至 6 周治疗清除结束

严重性评估变化的临床印象将指导盲法评估者考虑：与第一个视频相比，他们在惯用手 9 孔钉测试 (9HPT-D) 或 8 米步行测试 (9HPT-D) 中的表现严重程度如何（正如第二个视频中观察到的那样，8MWT）在 6 周内发生了变化（改善或恶化）？ 严重程度变化的临床印象按照7点李克特量表进行评估（+3=显着改善至-3=显着恶化）。

CI-CS 分数 <0 被重新分类为恶化 (-1)，CI-CS 分数 0 仍然被分类为未改变 (0)，CI-CS 分数 >0 被重新分类为改善 (+1)。

当比较访视 4 与访视 2 以及访视 6 与访视 4 时，CI-CS 评分 <0 被重新分类为恶化 (-1)，CI-CS 评分 0 仍分类为未改变 (0)，CI-CS 评分 >0被重新分类为改进（+1）。
IB1001 治疗结束时的基线（家长研究 6 周治疗）； IB1001 治疗结束至 6 周治疗清除结束
关键次要终点：非主要锚定测试的 CI-CS 分数
大体时间：评估非主要锚定测试的 CI-CS，比较访视 4（治疗结束）与访视 2（基线）以及访视 6（清洗结束）与访视 4（治疗结束）的 CI-CS：完成主要锚定测试。

严重性评估变化的临床印象将指导盲法评估者考虑：与第一个视频相比，他们在惯用手 9 孔钉测试 (9HPT-D) 或 8 米步行测试 (9HPT-D) 中的表现严重程度如何（正如第二个视频中观察到的那样，8MWT）在 6 周内发生了变化（改善或恶化）？ 严重程度变化的临床印象按照7点李克特量表进行评估（+3=显着改善至-3=显着恶化）。

计算每个时期的变化值，即用 IB1001 治疗（比较治疗结束（访视 4）与基线（访视 2））和治疗后清除（比较清除结束（访视 6）与治疗结束（访问 4))。
评估非主要锚定测试的 CI-CS，比较访视 4（治疗结束）与访视 2（基线）以及访视 6（清洗结束）与访视 4（治疗结束）的 CI-CS：完成主要锚定测试。
脊髓小脑共济失调功能指数 (SCAFI) [Schmitz-Hübsch et al, 2008]
大体时间：计算每个时期的变化值，即用 IB1001 治疗（比较治疗结束（访视 4）与基线（访视 2））和治疗后清除（比较清除结束（访视 6）与治疗结束（访问 4))。
脊髓小脑共济失调功能指数 (SCAFI) 由 8 米步行测试、惯用手和非惯用手 9 孔钉测试 (9HPT-D/9HPT-ND) 组成（这 3 项测试是定时评估；每项测试两次并得出数值）取平均值；8MWT、9HPT-D 和 9HPT-ND 值从时间转换为速率，结果表示为每个测试相对于基线的复合 Z 分数）和 PATA 速率（计算患者进行治疗的频率）在 10 秒内重复音节“PATA”），这是言语表现的衡量标准。 这 3 项的分数被转换为 Z 分数（=执行各自任务的两项试验的个体平均值 - 研究人群基线的平均值）/研究人群基线的 SD）。 Z 分数 0 等于基线的总体平均值。 对于所有 3 个指标，较高的 Z 分数（高于平均值）意味着更好的性能。 SCAFI 总分计算为 3 个非缺失 Z 分数的算术平均值。 总分越高意味着表现越好。
计算每个时期的变化值，即用 IB1001 治疗（比较治疗结束（访视 4）与基线（访视 2））和治疗后清除（比较清除结束（访视 6）与治疗结束（访问 4))。
共济失调评估和评级量表 (SARA) 评分 [Schmitz-Hübsch etal, 2006;萨布拉莫尼，2007]
大体时间：IB1001 治疗结束时的基线（家长研究第 42 天）； IB1001 治疗结束至治疗后冲洗结束

共济失调评估量表有8个项目，涉及步态、站立、坐位、言语、追指试验、鼻指试验、快速交替运动、跟胫试验。 评分范围为0-40分，分数较低代表神经功能改善，分数较高代表神经功能恶化。

计算每个时期的变化值，即用 IB1001 治疗（比较治疗结束（访视 4）与基线（访视 2））和治疗后清除（比较清除结束（访视 6）与治疗结束（访问 4))。
IB1001 治疗结束时的基线（家长研究第 42 天）； IB1001 治疗结束至治疗后冲洗结束
EuroQuol- 5 维度 (EQ-5D) 生活质量量表：视觉模拟量表 (VAS)
大体时间：IB1001 治疗结束时的基线（家长研究 6 周治疗）：第 4 次访视时观察到的 VAS 值； IB1001 治疗结束至治疗后清除结束：第 6 次访视时观察到的 VAS 值。

在发布时，基于 EQ-5D 视觉模拟量表 (VAS) 的健康相关生活质量被作为次要终点。

EQ-5D VAS 是一个 0-100 的量表，要求患者表明其整体健康状况，0 分表示健康状况最差，100 分表示健康状况最好。
IB1001 治疗结束时的基线（家长研究 6 周治疗）：第 4 次访视时观察到的 VAS 值； IB1001 治疗结束至治疗后清除结束：第 6 次访视时观察到的 VAS 值。
改良残疾评定量表 (mDRS) [Iturriaga 等人。 2006年]
大体时间：IB1001 治疗结束时的基线（家长研究 6 周治疗）； IB1001 治疗结束至治疗后冲洗结束。

基于六个领域（行走、操作、语言、吞咽、癫痫发作和眼球运动）的整体神经状态。 改良残疾评定量表 (mDRS) 范围为 0-24，其中 0 为最佳神经状态，24 为最差。

计算每个时期的变化值，即用 IB1001 治疗（比较治疗结束（访视 4）与基线（访视 2））和治疗后清除（比较清除结束（访视 6）与治疗结束（访问 4))
IB1001 治疗结束时的基线（家长研究 6 周治疗）； IB1001 治疗结束至治疗后冲洗结束。
研究者对变化的临床总体印象 (CGI-c)
大体时间：IB1001 治疗结束时的基线（家长研究 6 周治疗）； IB1001 治疗结束至治疗后冲洗结束。

研究者评估的临床总体变化印象采用 7 点李克特量表进行评估，范围从 1=“非常改善”到 7=“非常糟糕”

计算每个时期的变化值，即用 IB1001 治疗（比较治疗结束（访视 4）与基线（访视 2））和治疗后清除（比较清除结束（访视 6）与治疗结束（访问 4))。
IB1001 治疗结束时的基线（家长研究 6 周治疗）； IB1001 治疗结束至治疗后冲洗结束。
家长/看护者的临床总体印象变化 (CGI-C)
大体时间：IB1001 治疗结束时的基线（家长研究 6 周治疗）； IB1001 治疗结束至治疗后冲洗结束

家长/看护者评估的临床总体变化印象采用 7 点李克特量表进行评估，范围从 1=“非常好转”到 7=“非常差”。

计算每个时期的变化值，即用 IB1001 治疗（比较治疗结束（访视 4）与基线（访视 2））和治疗后清除（比较清除结束（访视 6）与治疗结束（访问 4))。
IB1001 治疗结束时的基线（家长研究 6 周治疗）； IB1001 治疗结束至治疗后冲洗结束
如果可能的话，患者的临床总体印象 (CGI)
大体时间：IB1001 治疗结束时的基线（家长研究 6 周治疗）； IB1001 治疗结束至治疗后冲洗结束。

患者评估的临床总体变化印象（如果可以）采用 7 点李克特量表进行评估，范围从 1=“非常好转”到 7=“非常差”。

计算每个时期的变化值，即用 IB1001 治疗（比较治疗结束（访视 4）与基线（访视 2））和治疗后清除（比较清除结束（访视 6）与治疗结束（访问 4))。
IB1001 治疗结束时的基线（家长研究 6 周治疗）； IB1001 治疗结束至治疗后冲洗结束。

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

IntraBio Inc

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2019年6月7日

初级完成 (实际的)

2023年1月9日

研究完成 (实际的)

2023年1月9日

研究注册日期

首次提交

2018年11月27日

首先提交符合 QC 标准的

2018年11月28日

首次发布 (实际的)

2018年11月30日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年3月12日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年2月12日

最后验证

2024年2月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • IB1001-202

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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GM2神经节苷脂增多症的临床试验

IB1001的临床试验

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医疗条件

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