帕尼单抗、瑞戈非尼或 TAS-102 治疗转移性和/或不可切除的 RAS 野生型结直肠癌患者
2024年5月16日 更新者：Academic and Community Cancer Research United
PULSE：转移性和/或不可切除的 RAS 野生型结直肠癌患者抗 EGFR 治疗进展后 PanitUmumab 再挑战与标准治疗的随机、II 期开放标签研究
该 II 期试验研究了与瑞戈非尼或曲氟尿苷和盐酸替吡嘧啶 (TAS-102) 标准护理相比，帕尼单抗再治疗在治疗 RAS 野生型结直肠癌呈阴性的结直肠癌患者方面的效果如何 野生型结直肠癌已经扩散到其他地方体（转移性），和/或不能通过手术切除（不可切除），并且血液中的耐药突变呈阴性。
用帕尼单抗治疗可能会干扰肿瘤细胞生长和扩散的能力。
一些肿瘤需要生长因子来保持生长。
生长因子拮抗剂，如瑞戈非尼，可能会干扰生长因子并阻止肿瘤生长。
化疗中使用的药物，如 TAS-102，以不同的方式阻止癌细胞的生长，包括杀死细胞、阻止它们分裂或阻止它们扩散。
与常规治疗瑞戈非尼或 TAS-102 相比，给予帕尼单抗治疗结直肠癌患者可能效果更好。
研究概览
地位
主动，不招人
条件
- 转移性结肠腺癌
- 转移性结直肠癌
- 转移性直肠腺癌
- III 期结肠癌 AJCC v8
- III 期直肠癌 AJCC v8
- IIIA 期结肠癌 AJCC v8
- IIIA 期直肠癌 AJCC v8
- IIIB 期结肠癌 AJCC v8
- IIIB 期直肠癌 AJCC v8
- IIIC 期结肠癌 AJCC v8
- IIIC 期直肠癌 AJCC v8
- IV 期结肠癌 AJCC v8
- IV 期结直肠癌 AJCC v8
- IV 期直肠癌 AJCC v8
- IVA 期结肠癌 AJCC v8
- IVA 期结直肠癌 AJCC v8
- IVA 期直肠癌 AJCC v8
- IVB 期结肠癌 AJCC v8
- IVB 期结直肠癌 AJCC v8
- IVB 期直肠癌 AJCC v8
- IVC 期结肠癌 AJCC v8
- IVC 期结直肠癌 AJCC v8
- IVC 期直肠癌 AJCC v8
- III 期结直肠癌 AJCC v8
- IIIA 期结直肠癌 AJCC v8
- IIIB 期结直肠癌 AJCC v8
- IIIC 期结直肠癌 AJCC v8
- 不可切除的结肠腺癌
- 不可切除的直肠腺癌
- 不可切除的结直肠癌
详细说明
主要目标：
I. 比较分子选择的转移性结直肠癌 (CRC) 患者接受帕尼单抗再挑战与标准治疗（TAS-102 或瑞戈非尼）的总生存期 (OS)。
次要目标：
I. 比较分子选择的转移性 CRC 患者接受帕尼单抗再挑战与标准治疗（TAS-102 或瑞戈非尼）的无进展生存期 (PFS)。
二。 确定接受帕尼单抗再挑战与标准治疗（TAS-102 或瑞戈非尼）的患者的客观缓解率 (ORR)。
三、 定义接受帕尼单抗再激发与标准治疗（TAS-102 或瑞戈非尼）的患者的临床获益率（CBR = 完全缓解 + 部分缓解 + 疾病稳定 >= 4 个月）。
四、 比较帕尼单抗再激发与标准疗法（TAS-102 或瑞戈非尼）的安全性和耐受性。
V. 比较帕尼单抗再激发与标准疗法（TAS-102 或瑞戈非尼）之间的生活质量 (QOL)，如通过线性模拟自我评估 (LASA) 问卷测量的那样。
相关研究目的：
I. 评估治疗反应和耐药性的血浆药效学生物标志物。
二。 探索基于组织和血液的生物标志物与临床结果之间的任何相关性。
大纲：患者被随机分配到 2 组中的 1 组。
ARM A：患者在第 1 天和第 15 天在 30-90 分钟内接受帕尼单抗静脉内 (IV)。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复治疗最多 24 个周期。
ARM B：患者在第 1-5 天和第 8-12 天每天口服两次 (BID) 曲氟尿苷和盐酸替吡嘧啶，或在第 1-21 天每天口服一次瑞戈非尼 (QD)，由主治医师决定。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复治疗最多 24 个周期。
完成研究治疗后，患者在 30 天后接受随访，然后每 3 个月随访一次，直至随机分组后长达 3 年。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
12
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Arizona
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Scottsdale、Arizona、美国、85259
- Mayo Clinic in Arizona
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California
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La Jolla、California、美国、92093
- UC San Diego Moores Cancer Center
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Los Angeles、California、美国、90033
- USC / Norris Comprehensive Cancer Center
-
Los Angeles、California、美国、90048
- Cedars Sinai Medical Center
-
-
District of Columbia
-
Washington、District of Columbia、美国、20010
- Medstar Washington Hospital Center
-
Washington、District of Columbia、美国、20007
- MedStar Georgetown University Hospital
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Florida
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Jacksonville、Florida、美国、32224-9980
- Mayo Clinic in Florida
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Emory University Hospital/Winship Cancer Institute
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60637
- University of Chicago Comprehensive Cancer Center
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Boston、Massachusetts、美国、02115
- Brigham and Women's Hospital
-
Boston、Massachusetts、美国、02114
- Massachusetts General Hospital Cancer Center
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-
Minnesota
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Rochester、Minnesota、美国、55905
- Mayo Clinic in Rochester
-
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New Jersey
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New Brunswick、New Jersey、美国、08903
- Rutgers Cancer Institute of New Jersey
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North Carolina
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Durham、North Carolina、美国、27710
- Duke University Medical Center
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Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15212
- Allegheny General Hospital
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- M D Anderson Cancer Center
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Wisconsin
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Wauwatosa、Wisconsin、美国、53226
- Aurora Cancer Care-Milwaukee West
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
最近的 Guardant360 采血日期 =< 随机化前 90 天。
- 注意：如果患者没有可用的 Guardant360 测试结果，强烈建议注册 ACCRU_GI-1611（COLOMATE）。
- 从最近一次使用抗表皮生长因子受体基因 (EGFR) 疗法（西妥昔单抗或帕尼单抗）进行治疗到采血用于 Guardant360 检测之间已经超过 90 天。
- 年龄 >= 18 岁。
- 经组织学和/或细胞学证实的转移性和/或不可切除的结肠或直肠腺癌。
- 根据接受抗 EGFR 治疗前取自原发或转移部位的肿瘤组织，记录了 KRAS 和 NRAS（密码子 12、13、59、61、117 和 146）以及 BRAF 密码子 600 中的野生型。
进展、不耐受或禁忌症：
- 氟嘧啶（例如，5-氟尿嘧啶或卡培他滨）
- 奥沙利铂
- 伊立替康
- 抗血管内皮生长因子 (VEGF) 单克隆抗体（包括但不限于贝伐珠单抗、雷莫芦单抗或阿柏西普）。
- 如果肿瘤存在错配修复蛋白 (dMMR) 缺陷或微卫星不稳定性 (MSI) 高（基于肿瘤组织检测），则使用抗程序性死亡 (PD)-1 单克隆抗体（包括但不限于纳武单抗或派姆单抗）。
用抗 EGFR 单克隆抗体（西妥昔单抗和/或帕尼单抗）治疗至少 3 个月（至少 6 次双周治疗或 12 次全剂量或部分剂量每周治疗）后出现临床或影像学进展。
- 注：治疗不需要连续进行。
- 注意：允许减少或延迟剂量。
- 至少有一个疾病部位可以通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 标准来衡量，并且之前没有接受过照射；如果患者之前曾对目标病变进行过放射治疗，则必须有自放射治疗后进展的证据。
- 根据研究者的估计，预期寿命 >= 3 个月。
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0、1 或 2。
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/mm^3，无集落刺激因子支持（在随机分组前 =< 7 天获得）。
- 血小板计数 >= 75,000 /mm^3（在随机分组前 =< 7 天获得）。
- 血红蛋白 > 8.0 g/dL（在随机分组前 =< 7 天获得）。
- 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)（在随机分组前 =< 7 天获得）。
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 2.5 x ULN（=< 5 x ULN 对于其癌症肝受累的受试者）（在随机分组前 =< 7 天获得）。
- 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) =< 2.5 x ULN（=< 5 x ULN，对于其癌症肝受累的受试者）（在随机分组前 =< 7 天获得）。
- 使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率必须 > 30 ml/min 或血清肌酐 < 1.5 x ULN（在随机分组前 =< 7 天获得）。
- 有生育能力的女性和有生育能力的女性的男性伴侣必须同意使用两种医学上可接受的避孕方法，其中一种是研究期间的屏障方法和最后一剂研究药物后的 2 个月。
血清妊娠试验阴性 =< 随机分组前 7 天，仅适用于有生育能力的女性。
- 注：有生育能力的女性包括经历过月经初潮且未成功进行绝育手术（子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性。 绝经后定义为闭经 >= 连续 12 个月。
- 注意：如果闭经可能是由于之前的化疗、抗雌激素、卵巢抑制或任何其他可逆治疗，则闭经 12 个月或更长时间的女性仍被认为具有生育潜力。
- 能够自己或在协助下完成问卷。
- 能够理解并遵守方案要求，并已签署知情同意书。
- 愿意返回招募机构进行随访（在研究的主动监测阶段）。
- 愿意为相关研究提供组织和血液样本。
- 愿意允许转移从该试验中收集的组织和血液样本、临床信息和结果数据以供未来研究使用。
排除标准：
- 放射治疗、激素治疗、生物治疗、实验治疗或癌症化疗<随机分组前 21 天。
- 使用维生素 K 拮抗剂（例如华法林）进行治疗性抗凝。
- 通过 Guardant360 测定，最大突变等位基因频率（针对任何基因突变报告的最高等位基因频率）(MAF) 小于 0.5%。
通过 Guardant360 检测至少检测到以下基因突变或扩增之一。
- BRAFV600E 突变（突变等位基因频率 (MAF) >= 0.5% 或扩增。
- EGFR 突变（MAF >= 0.5%）。 注意：EGFR S492R、K467 和 R451C 突变不排除在外。
- ERBB2 (HER2) 扩增。
- KRAS 突变（MAF >= 0.5%）或扩增。
- MET扩增。
- NRAS 突变（MAF >= 0.5%）或扩增。
- 既往使用 TAS-102 和瑞戈非尼进行过治疗（允许使用 TAS-102 或瑞戈非尼进行过既往治疗）。
- 无法吞咽口服药片（不允许压碎研究治疗药片）。
- 并发全身性疾病或其他严重并发疾病，根据研究者的判断，这将使患者不适合参加本研究或严重干扰对规定方案的安全性和毒性的适当评估。 注意：这包括心脏功能受损或有临床意义的心脏病。
- 由于脱发、奥沙利铂相关神经病变、无症状电解质异常和其他非临床显着不良事件以外的所有先前治疗，未恢复至基线或不良事件通用术语 (CTCAE) 版本 (v)5.0 =< 1 级。
以下任何一项，因为本研究涉及具有已知遗传毒性、诱变和致畸作用的药物：
- 孕妇。
- 哺乳期妇女。
- 不愿采取充分避孕措施的有生育能力的男性或女性。
- 已知有中枢神经系统 (CNS) 转移的患者。 注意：允许有放射或切除病灶的患者，前提是病灶得到充分治疗并且处于非活动状态（基于重复成像 >= 最终治疗完成后 30 天），患者无症状，并且没有类固醇来控制与 CNS 转移相关的症状已给药至少 30 天。
- 随机分组前 =< 28 天（肝切除术、开胸手术、主要神经外科手术 =< 56 天）或预计在研究过程中需要进行主要外科手术。
- 严重的、未愈合的伤口、溃疡或骨折。
- 中风（脑血管意外）、短暂性脑缺血发作（TIA）、心肌梗死（MI）、不稳定型心绞痛、心脏或其他血管支架置入术、血管成形术或心脏手术史 =< 随机化前 6 个月。
- 随机化前 6 个月内有心律失常病史，需要除 β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂或地高辛以外的抗心律失常治疗。
- 充血性心力衰竭的已知病史 - 纽约心脏协会 (NYHA) >= II 级。
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性、急性或慢性活动性乙型或丙型肝炎感染或其他需要持续治疗的严重慢性感染的已知病史。
- 间质性肺病史（例如肺炎或肺纤维化）或基线胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描显示间质性肺病的证据。
- 除了原位宫颈癌、经治疗的基底细胞癌或浅表性膀胱肿瘤外，患有任何既往未治疗或并发癌症的受试者在原发部位或组织学上与结直肠癌不同。 注意：在随机分组之前，允许接受治愈性癌症且没有疾病或生化复发证据（前列腺癌无法检测到 PSA）的受试者存活 3 年或更长时间。 所有癌症治疗必须在随机分组前至少 3 年完成。
- 尽管进行了最佳医疗管理，但反复测量未控制的高血压（收缩压 > 150 mm HG 或舒张压 > 90 mm Hg [美国国家癌症研究所 (NCI)-CTCAE v5.0]）。
- 出血素质或凝血病的证据或病史。
- 任何出血或出血事件 >= NCI CTCAE v5.0 3 级，=< 随机化前 4 周。
- 持续活动性感染 > 2 级 NCI-CTCAE v5.0。
已知或怀疑对本试验过程中给予的任何研究药物、研究药物类别或制剂的赋形剂过敏或超敏反应。
- 例外：西妥昔单抗
- 任何已知的吸收不良病史。
- 可能干扰受试者参与研究或研究结果评估的药物滥用、医疗、心理或社会状况。
- 使用任何草药（例如 圣约翰草）=< 随机化前 7 天。
- 使用强 CYP3A4 诱导剂或抑制剂 =< 随机化前 7 天。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：A 组（帕尼单抗）
患者在第 1 天和第 15 天接受帕尼单抗静脉注射 30-90 分钟。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复治疗最多 24 个周期。
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辅助研究
其他名称：
辅助研究
鉴于IV
其他名称：
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有源比较器：B 组（瑞戈非尼、曲氟尿苷和盐酸替吡嘧啶）
患者在第 1-5 天和第 8-12 天接受曲氟尿苷和盐酸替吡嘧啶 PO BID，或在第 1-21 天接受瑞戈非尼 PO QD，具体由主治医师决定。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复治疗最多 24 个周期。
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辅助研究
其他名称：
辅助研究
给定采购订单
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总生存期 (OS)
大体时间：2年
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OS 定义为从随机分组到因任何原因死亡的时间。
将使用 Kaplan-Meier 方法估计总生存率的分布。
将使用非分层对数秩检验来比较两个治疗组之间的总生存率。
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2年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：1年
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PFS 定义为从随机分组到记录疾病进展或因任何原因导致的死亡（以先到者为准）的时间。
如果患者在随机分组后没有进行任何疾病评估，则将在随机分组后一天对 PFS 进行审查。
将使用 Kaplan-Meier 方法估计无进展生存期的分布。
将使用用于主要终点分析的对数秩检验来比较两个治疗组之间的无进展生存期。
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1年
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总体缓解率 (ORR)
大体时间：2年
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定义为完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR)（根据实体瘤疗效评估标准 [RECIST] 1.1 定义）的患者人数除以每组中可评估的患者人数。
将比较 2 个治疗组之间的 ORR。
真实成功比例的置信区间将根据克洛珀和皮尔逊的方法计算。
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2年
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临床受益率
大体时间：4个月
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定义为完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR) 或疾病稳定 >= 4 个月（根据 RECIST 1.1 定义）的患者人数除以每组中可评估的患者人数。
真实成功比例的置信区间将根据克洛珀和皮尔逊的方法计算。
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4个月
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不良事件发生率
大体时间：2年
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将记录每个周期中每位患者每种类型不良事件的最高等级。
将使用卡方检验或费舍尔精确检验来比较经历 3 级或以上不良事件的患者数量。
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2年
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患者报告的生活质量
大体时间：2年
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将使用线性模拟自我评估 (LASA) 问卷收集患者报告的生活质量 (QOL) 结果。
每个周期都会收集数据。
将绘制每个周期第一个问题（关于整体生活质量）的平均值，并按臂分层。
可以使用从 LASA 问卷收集的数据进行其他分析。
评分范围为 0-10，0 表示较差，10 表示较好。
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2年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无细胞肿瘤脱氧核糖核酸 (cfDNA)
大体时间：基线、再分期和疾病进展时
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将为每个临床样本生成一份报告，其中可能包括（但不限于）是否存在相关基因突变或扩增，以及等位基因频率。
感兴趣的突变包括 KRAS 和 NRAS 外显子 2、3 和 4、BRAF、PIK3CA、EGFR、AKT、PTEN、MAP2K1 和 MET。
感兴趣的扩增包括 MET、EGFR、KRAS 和 ERBB2。
分析的基因和改变将基于分析时现有的最佳科学。
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基线、再分期和疾病进展时
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循环蛋白研究
大体时间：最长 3 年
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将分析血浆样品中的多种可溶性蛋白质分析物，其中可能包括（但不限于）HGF、c-MET、EGF、HBEGF、TGF-α、EGFR、HER2 和 CD73。
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最长 3 年
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肿瘤组织研究
大体时间：最长 3 年
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将对存档的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤样本进行全面的突变分析。
该分析可能包括但不限于下一代测序 (NGS) 和 IHC（如果适用）。
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最长 3 年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：John H Strickler、Academic and Community Cancer Research United
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2020年4月24日
初级完成 (实际的)
2023年12月1日
研究完成 (估计的)
2024年10月7日
研究注册日期
首次提交
2019年6月18日
首先提交符合 QC 标准的
2019年6月19日
首次发布 (实际的)
2019年6月20日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年5月21日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年5月16日
最后验证
2024年4月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- ACCRU-GI-1623 (其他标识符：Academic and Community Cancer Research United)
- P30CA015083 (美国 NIH 拨款/合同)
- NCI-2019-03306 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
是的
在美国制造并从美国出口的产品
不
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