Panitumumabe, Regorafenibe ou TAS-102, no tratamento de pacientes com câncer colorretal de tipo selvagem RAS metastático e/ou irressecável

Critério de inclusão:

• Data de coleta de sangue mais recente do Guardant360 = < 90 dias antes da randomização.

  • NOTA: Se um paciente não tiver os resultados do teste Guardant360 disponíveis, a inscrição no ACCRU_GI-1611 (COLOMATE) é altamente recomendável.
• Mais de 90 dias se passaram entre o tratamento mais recente com uma terapia anti-receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) (cetuximabe ou panitumumabe) e a coleta de sangue para o ensaio Guardant360.
• Idade >= 18 anos.
• Adenocarcinoma do cólon ou reto confirmado histologicamente e/ou citologicamente que é metastático e/ou irressecável.
• Tipo selvagem documentado em KRAS e NRAS (códons 12, 13, 59, 61, 117 e 146) e no códon BRAF 600, com base no tecido tumoral retirado do local primário ou metastático antes do recebimento da terapia anti-EGFR.

• Progressão, intolerância ou contraindicação para:

  • Uma fluoropirimidina (por exemplo, 5-fluorouracil ou capecitabina)
  • Oxaliplatina
  • irinotecano
  • Um anticorpo monoclonal antifator de crescimento endotelial vascular (VEGF) (incluindo, entre outros, bevacizumabe, ramucirumabe ou aflibercept).
  • Se o tumor tiver proteínas de reparo de incompatibilidade deficientes (dMMR) ou instabilidade de microssatélites (MSI) alta com base no teste de tecido tumoral, um anticorpo monoclonal anti-morte programada (PD)-1 (incluindo, entre outros, nivolumab ou pembrolizumab).

• Progressão clínica ou radiográfica após tratamento com anticorpo monoclonal anti-EGFR (cetuximab e/ou panitumumab) durante pelo menos 3 meses (mínimo de 6 tratamentos quinzenais ou 12 tratamentos semanais em dose total ou parcial).

  • NOTA: Os tratamentos não precisam ser administrados consecutivamente.
  • NOTA: São permitidas reduções de dose ou atrasos.
• Pelo menos um local da doença mensurável pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) que não tenha sido previamente irradiado; se o paciente já teve irradiação anterior para a(s) lesão(ões) alvo, deve haver evidência de progressão desde a irradiação.
• Expectativa de vida >= 3 meses por estimativa do investigador.
• Status de Desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 sem suporte de fator estimulador de colônia (obtido =< 7 dias antes da randomização).
• Contagem de plaquetas >= 75.000 /mm^3 (obtida =< 7 dias antes da randomização).
• Hemoglobina > 8,0 g/dL (obtida =< 7 dias antes da randomização).
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (obtida =< 7 dias antes da randomização).
• Aspartato transaminase (AST) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN para indivíduos com envolvimento hepático de seu câncer) (obtido =< 7 dias antes da randomização).
• Alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN para indivíduos com envolvimento hepático de seu câncer) (obtido =< 7 dias antes da randomização).
• O clearance de creatinina calculado deve ser > 30 ml/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou creatinina sérica < 1,5 x LSN (obtida =< 7 dias antes da randomização).
• Mulheres com potencial para engravidar e parceiros masculinos de mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar dois métodos contraceptivos medicamente aceitos, sendo um deles um método de barreira durante o estudo e por 2 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.

• Teste de gravidez sérico negativo feito =< 7 dias antes da randomização, apenas para mulheres com potencial para engravidar.

  • NOTA: Mulheres com potencial para engravidar incluem mulheres que tiveram menarca e que não foram submetidas à esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não estão na pós-menopausa. A pós-menopausa é definida como amenorreia >= 12 meses consecutivos.
  • NOTA: As mulheres com amenorreia por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorreia for possivelmente decorrente de quimioterapia anterior, antiestrogênios, supressão ovariana ou qualquer outro tratamento reversível.
• Capacidade de preencher o(s) questionário(s) sozinho(s) ou com assistência.
• Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e assinou o documento de consentimento informado.
• Disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo).
• Disposto a fornecer amostras de tecido e sangue para fins de pesquisa correlata.
• Disposto a permitir a transferência de amostras de tecido e sangue, informações clínicas e dados de resultados coletados deste estudo para pesquisas futuras.

Critério de exclusão:

• Radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica, terapia experimental ou quimioterapia para câncer < 21 dias antes da randomização.
• Anticoagulação terapêutica com antagonistas da vitamina K (por exemplo, varfarina).
• Frequência alélica mutante máxima (frequência alélica mais alta relatada para qualquer mutação genética) (MAF) inferior a 0,5% pelo ensaio Guardant360.

• Detecção de pelo menos uma das seguintes mutações ou amplificações de genes pelo ensaio Guardant360.

  • Mutação BRAFV600E (frequência do alelo mutante (MAF) >= 0,5% ou amplificação.
  • Mutação EGFR (MAF >= 0,5%). Observação: as mutações EGFR S492R, K467 e R451C não são uma exclusão.
  • Amplificação de ERBB2 (HER2).
  • Mutação KRAS (MAF >= 0,5%) ou amplificação.
  • amplificação MET.
  • Mutação NRAS (MAF >= 0,5%) ou amplificação.
• Tratamento prévio com TAS-102 e regorafenib (é permitido tratamento prévio com TAS-102 ou regorafenib).
• Incapaz de engolir os comprimidos orais (não é permitido esmagar os comprimidos do tratamento do estudo).
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos. Nota: Isso inclui função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa.
• Não recuperado da linha de base ou Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão (v) 5.0 = < grau 1 de toxicidade devido a todas as terapias anteriores, exceto alopecia, neuropatia relacionada à oxaliplatina, anormalidades eletrolíticas assintomáticas e outros eventos adversos não clinicamente significativos.

• Qualquer um dos seguintes porque este estudo envolve um agente que tem efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos conhecidos:

  • Mulheres grávidas.
  • Mulheres de enfermagem.
  • Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados.
• Pacientes com metástases conhecidas no sistema nervoso central (SNC). Nota: Os pacientes com lesões irradiadas ou ressecadas são permitidos, desde que as lesões sejam totalmente tratadas e inativas (com base na repetição da imagem >= 30 dias após a conclusão do tratamento definitivo), os pacientes sejam assintomáticos e nenhum esteróide para controlar os sintomas relacionados às metástases do SNC tenha administrado há pelo menos 30 dias.
• Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa = < 28 dias antes da randomização (= < 56 dias para hepatectomia, toracotomia aberta, neurocirurgia importante) ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo.
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
• Histórico de acidente vascular cerebral (acidente vascular cerebral), ataque isquêmico transitório (AIT), infarto do miocárdio (IM), angina instável, stent cardíaco ou outro vascular, angioplastia ou cirurgia cardíaca = < 6 meses antes da randomização.
• História de arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica diferente de betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio ou digoxina = < 6 meses antes da randomização.
• História conhecida de insuficiência cardíaca congestiva - New York Heart Association (NYHA) >= classe II.
• História conhecida de soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), infecção ativa aguda ou crônica por hepatite B ou C ou outra infecção crônica grave que requer tratamento contínuo.
• História de doença pulmonar intersticial (por exemplo, pneumonite ou fibrose pulmonar) ou evidência de doença pulmonar intersticial na tomografia computadorizada (TC) de tórax basal.
• Indivíduos com qualquer câncer não tratado anteriormente ou concomitante que seja distinto no local primário ou na histologia do câncer colorretal, exceto câncer cervical in-situ, carcinoma basocelular tratado ou tumor superficial da bexiga. Nota: Indivíduos que sobreviveram a um câncer que foi tratado curativamente e sem evidência de doença ou recidiva bioquímica (PSA indetectável para câncer de próstata) por 3 ou mais anos antes da randomização são permitidos. Todos os tratamentos de câncer devem ser concluídos pelo menos 3 anos antes da randomização.
• Hipertensão não controlada (pressão sistólica > 150 mm HG ou pressão diastólica > 90 mm Hg [National Cancer Institute (NCI)-CTCAE v5.0]) em medições repetidas, apesar do tratamento médico ideal.
• Evidência ou história de diátese hemorrágica ou coagulopatia.
• Qualquer evento hemorrágico ou hemorrágico >= NCI CTCAE v5.0 grau 3, =< 4 semanas antes da randomização.
• Infecção ativa contínua > grau 2 NCI-CTCAE v5.0.

• Alergia ou hipersensibilidade conhecida ou suspeita a qualquer um dos medicamentos do estudo, classes de medicamentos do estudo ou excipientes da formulação administrada durante o curso deste estudo.

  • EXCEÇÃO: Cetuximabe
• Qualquer história conhecida de condição de má absorção.
• Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do sujeito no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.
• Uso de qualquer remédio herbal (por exemplo, Erva de São João) =< 7 dias antes da randomização.
• Uso de indutores ou inibidores fortes do CYP3A4 = < 7 dias antes da randomização.