Panitumumab, Regorafenib eller TAS-102, vid behandling av patienter med metastaserad och/eller icke-opererbar RAS vildtyp kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Senaste Guardant360 blodinsamlingsdatum =< 90 dagar före randomisering.

  • OBS: Om en patient inte har tillgängliga Guardant360-testresultat, rekommenderas starkt registrering i ACCRU_GI-1611 (COLOMATE).
• Mer än 90 dagar har förflutit mellan den senaste behandlingen med en anti-epidermal tillväxtfaktorreceptorgen (EGFR)-terapi (cetuximab eller panitumumab) och blodinsamling för Guardant360-analysen.
• Ålder >= 18 år.
• Histologiskt och/eller cytologiskt bekräftat adenokarcinom i tjocktarmen eller ändtarmen som är metastaserande och/eller icke-opererbart.
• Dokumenterad vildtyp i KRAS och NRAS (kodon 12, 13, 59, 61, 117 och 146) och i BRAF-kodon 600, baserat på tumörvävnad som tagits från primära eller metastaserande ställen före mottagandet av anti-EGFR-terapi.

• Progression, intolerans eller kontraindikation mot:

  • En fluoropyrimidin (t.ex. 5-fluorouracil eller capecitabin)
  • Oxaliplatin
  • Irinotekan
  • En monoklonal anti-vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) antikropp (inklusive men inte begränsad till bevacizumab, ramucirumab eller aflibercept).
  • Om tumören har bristfälliga reparationsproteiner (dMMR) eller är hög med mikrosatellitinstabilitet (MSI) baserat på tumörvävnadstester, en anti-programmerad död (PD)-1 monoklonal antikropp (inklusive men inte begränsad till nivolumab eller pembrolizumab).

• Klinisk eller radiografisk progression efter behandling med en anti-EGFR monoklonal antikropp (cetuximab och/eller panitumumab) i minst 3 månader (minst 6 behandlingar varannan vecka eller 12 behandlingar i veckan vid hel eller partiell dos).

  • OBS: Behandlingar behöver inte administreras i följd.
  • OBS: Dosminskningar eller förseningar är tillåtna.
• Minst ett sjukdomsställe som är mätbart med kriterier för responsevaluering i solida tumörer (RECIST) som inte tidigare har bestrålats; om patienten har haft tidigare strålning mot målskadorna, måste det finnas tecken på progression sedan strålningen.
• Förväntad livslängd >= 3 månader per uppskattning av utredaren.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0, 1 eller 2.
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/mm^3 utan stöd för kolonistimulerande faktor (erhållet =< 7 dagar före randomisering).
• Trombocytantal >= 75 000 /mm^3 (erhållet =< 7 dagar före randomisering).
• Hemoglobin > 8,0 g/dL (erhållet =< 7 dagar före randomisering).
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (erhållet =< 7 dagar före randomisering).
• Aspartattransaminas (ASAT) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN för försökspersoner med leverinblandning av sin cancer) (erhållet =< 7 dagar före randomisering).
• Alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN för patienter med leverinblandning av sin cancer) (erhållet =< 7 dagar före randomisering).
• Beräknat kreatininclearance måste vara > 30 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln eller serumkreatinin < 1,5 x ULN (erhållet =< 7 dagar före randomisering).
• Kvinnor i fertil ålder och manliga partner till kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda två medicinskt accepterade preventivmetoder, varav den ena är en barriärmetod under studien och i 2 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

• Negativt serumgraviditetstest utfört =< 7 dagar före randomisering, endast för kvinnor i fertil ålder.

  • OBS: Kvinnor i fertil ålder inkluderar kvinnor som har upplevt menarche och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausala. Postmenopaus definieras som amenorré >= 12 månader i följd.
  • OBS: Kvinnor som har varit amenorré i 12 eller fler månader anses fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, äggstockssuppression eller någon annan reversibel behandling.
• Förmåga att fylla i frågeformulär på egen hand eller med hjälp.
• Kan förstå och följa protokollkraven och har undertecknat dokumentet för informerat samtycke.
• Villig att återvända till den inskrivande institutionen för uppföljning (under den aktiva övervakningsfasen av studien).
• Villig att tillhandahålla vävnads- och blodprover för korrelativa forskningsändamål.
• Villig att tillåta överföring av vävnads- och blodprover, klinisk information och resultatdata som samlats in från denna studie för framtida forskning.

Exklusions kriterier:

• Strålbehandling, hormonbehandling, biologisk terapi, experimentell terapi eller kemoterapi för cancer < 21 dagar före randomisering.
• Terapeutisk antikoagulering med vitamin-K-antagonister (t.ex. warfarin).
• Maximal mutant allelfrekvens (högsta allelfrekvens rapporterad för någon genmutation) (MAF) mindre än 0,5 % enligt Guardant360-analys.

• Detektion av minst en av följande genmutationer eller amplifiering(er) med Guardant360-analys.

  • BRAFV600E-mutation (mutant allelfrekvens (MAF) >= 0,5 % eller amplifiering.
  • EGFR-mutation (MAF >= 0,5%). Obs: EGFR S492R, K467 och R451C mutationer är inte ett undantag.
  • ERBB2 (HER2) amplifiering.
  • KRAS-mutation (MAF >= 0,5%) eller amplifiering.
  • MET-förstärkning.
  • NRAS-mutation (MAF >= 0,5%) eller amplifiering.
• Tidigare behandling med både TAS-102 och regorafenib (föregående behandling med antingen TAS-102 eller regorafenib är tillåten).
• Kan inte svälja orala tabletter (krossning av studiebehandlingstabletter är inte tillåten).
• Samorbida systemiska sjukdomar eller andra allvarliga samtidiga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller avsevärt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet för de föreskrivna regimerna. Obs: Detta inkluderar nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom.
• Ej återhämtad till baseline eller Common Terminology for Adverse Events (CTCAE) version (v)5.0 =< grad 1 från toxicitet på grund av alla tidigare terapier förutom alopeci, oxaliplatinrelaterad neuropati, asymtomatiska elektrolytavvikelser och andra icke-kliniskt signifikanta biverkningar.

• Något av följande eftersom denna studie involverar ett medel som har kända genotoxiska, mutagena och teratogena effekter:

  • Gravid kvinna.
  • Ammande kvinnor.
  • Män eller kvinnor i fertil ålder som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel.
• Patienter med kända metastaser i centrala nervsystemet (CNS). Obs: Patienter med utstrålade eller resekerade lesioner är tillåtna, förutsatt att lesionerna är fullständigt behandlade och inaktiva (baserat på upprepad bildbehandling >= 30 dagar efter avslutad definitiv behandling), patienter är asymtomatiska och inga steroider för att kontrollera symtom relaterade till CNS-metastaser har administrerats i minst 30 dagar.
• Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada =< 28 dagar före randomisering (=< 56 dagar för hepatektomi, öppen torakotomi, större neurokirurgi) eller förväntan om behov av större kirurgiskt ingrepp under studiens gång.
• Allvarliga, icke-läkande sår, sår eller benfraktur.
• Anamnes med stroke (cerebrovaskulär olycka), transient ischemisk attack (TIA), hjärtinfarkt (MI), instabil angina, hjärt- eller annan vaskulär stentning, angioplastik eller hjärtkirurgi =< 6 månader före randomisering.
• Historik med hjärtarytmier som kräver annan antiarytmisk behandling än betablockerare, kalciumkanalblockerare eller digoxin =< 6 månader före randomisering.
• Känd historia av kronisk hjärtsvikt - New York Heart Association (NYHA) >= klass II.
• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) seropositivitet, akut eller kronisk aktiv hepatit B- eller C-infektion eller annan allvarlig kronisk infektion som kräver pågående behandling.
• Historik av interstitiell lungsjukdom (t.ex. lunginflammation eller lungfibros) eller tecken på interstitiell lungsjukdom vid baslinjeundersökning av datortomografi (CT).
• Patienter med någon tidigare obehandlad eller samtidig cancer som skiljer sig i primärt ställe eller histologi från kolorektal cancer förutom livmoderhalscancer in situ, behandlat basalcellscancer eller ytlig blåstumör. Obs: Försökspersoner som överlevt en cancer som behandlats botande och utan tecken på sjukdom eller biokemiskt återfall (odetekterbar PSA för prostatacancer) i 3 eller fler år innan randomisering är tillåtna. Alla cancerbehandlingar måste vara avslutade minst 3 år före randomisering.
• Okontrollerad hypertoni (systoliskt tryck > 150 mm HG eller diastoliskt tryck > 90 mm Hg [National Cancer Institute (NCI)-CTCAE v5.0]) vid upprepad mätning trots optimal medicinsk behandling.
• Bevis eller historia av blödande diates eller koagulopati.
• Eventuell blödning eller blödningshändelse >= NCI CTCAE v5.0 grad 3, =< 4 veckor före randomisering.
• Pågående aktiv infektion > grad 2 NCI-CTCAE v5.0.

• Känd eller misstänkt allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen, studieläkemedelsklasserna eller hjälpämnena i formuleringen som ges under denna studie.

  • UNDANTAG: Cetuximab
• Någon känd historia av malabsorptionstillstånd.
• Missbruk, medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som kan störa försökspersonens deltagande i studien eller utvärdering av studieresultaten.
• Användning av något naturläkemedel (t.ex. johannesört) =< 7 dagar före randomisering.
• Användning av starka CYP3A4-inducerare eller hämmare =< 7 dagar före randomisering.